探索唐氏综合症儿童ALL的风险

急性淋巴细胞白血病(ALL)是儿童最常见的癌症。患有21三体综合征(唐氏综合征)的儿童比没有唐氏综合征的儿童患ALL的可能性高10至20倍。从历史上看，患有唐氏综合症和ALL的儿童在治疗中有更多的并发症，结果也更差。然而，随着我们对唐氏综合症的ALL以及如何最好地提供治疗和支持性护理的了解越来越多，结果正在改善。

在贝勒医学院，凯伦·r·拉宾博士和菲利普·j·卢波博士一直在研究遗传学基础为什么唐氏综合症的ALL风险更高并发症状．

“对我来说，唐氏综合症儿童是所有仍然有点神秘的人群中的一个亚群体。我们不明白为什么他们患白血病的风险会增加，尽管这在20世纪50年代就已经被认识到，”拉宾说，他是儿科血液学和肿瘤学副教授，也是贝勒医学院丹·L·邓肯综合癌症中心的成员。

虽然有许多观点可以解释这个谜团，但还没有定论。在这项研究中，Rabin, Lupo和他们的同事发现了新的线索，暗示了这个未解之谜的解释。

“我们进行了一项全基因组关联研究(GWAS)使我们能够寻找遗传差异患有唐氏综合症的儿童和患有唐氏综合症的儿童之间的差异，这可能解释了唐氏综合症患者对ALL的易感性增加，”拉宾说，他也是德克萨斯州儿童医院白血病项目的主任。“原因是，如果我们发现唐氏综合症/ALL病例中某些基因变异的比例更高，而这些基因变异在没有患ALL的唐氏综合症儿童中不存在，那么我们就可以推断这些基因变异可能对发展ALL很重要。”

这是一个很长的项目。为了进行GWAS类型的研究，研究人员需要收集大量病例和对照。研究花了几年时间，但最终他们收集了大约500例(唐氏综合症/ALL)病例和1000多例对照组(唐氏综合症/非ALL)。得益于与其他机构的团队合作，他们取得了这些数字。

结果

以前的GWAS研究已经调查了增加一般儿童人群(没有唐氏综合症的儿童)ALL风险的遗传变异。这些研究已经确定了几个与ALL高风险相关的基因。

“我们发现四种基因变异与唐氏综合症儿童的ALL风险密切相关。虽然这些基因之前已经在没有唐氏综合症的儿童的ALL研究中被发现，但在我们的研究中，这些基因的影响要强烈得多，”儿科血液学和肿瘤学副教授、贝勒丹·L·邓肯综合癌症中心的成员卢波说。他还是德克萨斯州儿童医院儿童癌症流行病学和预防项目的主任。

研究人员仔细研究了其中的两个基因。例如，他们发现，携带特定CDKN2A基因变异的唐氏综合症儿童患ALL的风险比携带相同变异的非唐氏综合症儿童高1.7倍。

拉宾说:“唐氏综合症的遗传背景改变了这种遗传变异的影响。”

研究人员发现的第二个基因是IKZF1。他们研究了该基因的功能，该基因已知与B细胞的发育有关，B细胞是一种免疫细胞，通常在ALL中转化为白血病细胞。

他们发现了这个基因以前没有被描述过的新方面。例如，在实验室中，研究人员研究了减少来自唐氏综合症患者或非唐氏综合症患者的细胞中IKZF1基因表达的影响。他们发现，降低IKZF1的表达导致唐氏综合征细胞的增殖率明显高于非唐氏综合征细胞。癌细胞的一个特征是其较高的增殖率，因此这些结果提示了IKZF1表达变化可能有助于ALL发展的机制。

尽管还有很多东西要学，研究人员还是很乐观的。

“我们的发现为我们解释这些原因提供了线索基因似乎是导致唐氏综合症儿童白血病的重要原因。更好地了解这一医学奥秘可以帮助我们开发测试，以确定患白血病风险较高的儿童，并揭示有可能成为治疗目标的细胞途径，”拉宾说。

“我们的研究结果将作为未来评估的框架，我们希望这些评估将改善这些儿童的结果，并导致一项由美国国立卫生研究院资助的新研究，进一步探索遗传对儿童ALL风险的作用孩子们患有唐氏综合症，”卢波说。

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