基因编码误差在罕见的基因COF肺疤痕紊乱与短端粒体相关

通过梳理一个肺部瘢痕病患者及其13名亲属的整个基因序列，约翰霍普金斯医学院的研究人员表示，他们发现了一个基因的编码错误，这可能导致一种罕见的疾病，以及染色体上异常短的保护性DNA帽，长期以来与这种疾病有关。

研究人员说，这个错误是在基因ZCCHC8的DNA序列中发现的，它使保持端粒长度的蛋白质产量减少了一半。他们补充说，这一发现意味着这个缺陷可能会成为所谓的短端粒综合征诊断标记的一部分，这个标记虽小，但数量在不断增加。

关于在线发表于9月5日在线公布的关于患有特发性肺纤维化（IPF）的疾病的工作报告基因与发展。

"Combining clinical and molecular approaches can be very powerful in efforts to understand the cause of genetic disease and its biology," says Mary Armanios, M.D., professor of oncology at the Johns Hopkins Kimmel Cancer Center and clinical director of the Telomere Center at Johns Hopkins. "We're finding that there are many gene pathways that can disturb telomere length regulation." Over the past 15 years, Armanios has identified five of seven telomere-related genetic errors in families with pulmonary fibrosis. Now, there is an eighth, she says.

阿玛尼奥斯说，在美国，IPF发生在大约10万人中，并造成非吸烟或其他环境因素造成的肺瘢痕。据估计，五分之一的IPF患者被认为患有这种疾病的遗传形式，其中一半的病例与端粒很短的遗传倾向有关。

端粒保护着染色体DNA的末端，就像鞋带末端的塑料管一样，它们通常会随着年龄的增长而缩短。正常的端粒由重复的DNA序列组成，有足够的长度来抵御正常寿命中发生的侵蚀。然而，有些人天生端粒异常短，导致细胞分裂和繁殖能力出现问题，并导致各种疾病，包括IPF，骨髓衰竭，某种形式的肝脏疾病和骨髓癌的癌症叫骨髓增生症综合征。

在以前的研究中，ARManios表明，了解有IPF的人是否具有短端粒，可以选择正确的疗法是重要的。如果涉及短端粒，对某些疾病的治疗应该包括以前减少的化疗剂量骨髓移植，使用免疫抑制药物的使用，以及使用没有针对端粒相关的遗传错误的肺和骨髓移植捐赠者。

在人口中，在具有IPF的家庭中运营的基因误差通常是罕见的，因此仍然很难确定。“这就像在大海捞针那样寻找众所周知的针，”她说。因此，研究人员必须打破大海捞针，并研究个别家庭的遗传学，以寻找遗传罪魁祸首。

为了找到第八种突变，他们进行了全基因组测序，检查了一名IPF患者及其13名亲属的DNA序列。首先，他们发现了一些家庭成员它是端粒酶的两个生化片段之一，这种酶可以延长端粒。TR越少，用于维持、恢复和修复DNA末端帽的端粒酶就越少。

接下来，研究人员比较了在具有低TR水平和具有正常水平的家庭成员之间的整个基因组之间的变化。在低TR水平的家庭成员中的DNA改变的区域中，ARMANIOS和她的团队将搜索缩小到染色体12的DNA部分，这是1700万个底座长（人类基因组中的30亿个底座）。在该区域内，先前未知基因ZCCHC8具有与端粒维护相关的功能。

然而，ARManios和她的团队测量了含有误差ZCCHC8基因所制作的蛋白质，发现具有低TR水平的家庭成员与具有正常TR金额的家庭成员相比，ZCCHC8蛋白的量为一半。

为了确定ZCCHC8蛋白的功能，ARManios的团队使用基因编辑技术CRISPR人体细胞并且小鼠发现蛋白质通常修剪TRS的尾端，使得它们可以成熟并用作端粒酶的一部分。但缺乏ZCCHC8的细胞和小鼠具有额外的未经监测TRS，导致不再成为端粒酶的一部分的分子较短。

Armanios表示，调查结果可能揭示了一种制定一种方法来开发恢复细胞中TRS余量以帮助端粒酶功能的疗法。

目前，怀疑一个人的医生有一个短的端粒综合征可以接受端子包括七个先前鉴定的基因误差的长度和遗传测试。Armanios表示ZCCHC8基因误差将被添加到诊断基因测试中。

Armanios说:“我们从十年前只知道与一小部分IPF病例相关的少数基因错误，到现在已经了解了是什么导致了超过三分之一的IPF基因没有被确定的家庭以及近10%的其他IPF病例。”

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