基因突变、组织位置、信号网络驱动癌症发病率和严重程度

KRAS基因是癌症中常见的突变基因之一。超过40%的结直肠癌有KRAS基因突变，或致癌基因，这至少在一定程度上导致了癌症的发展。根据贝斯以色列女牧师医疗中心(BIDMC)癌症中心研究人员的三项新研究，KRAS基因突变也常在其他癌症中被发现，包括胰腺癌、肺癌、骨髓瘤和子宫内膜癌，并且并非同一器官组织中的所有KRAS突变都会导致相同的疾病严重程度。通过使用小鼠癌症模型，该研究首次表明，癌症疾病的发病率和严重程度受到KRAS突变的特定类型和突变所在组织的影响。这些发现最近发表在癌症的发现，细胞的报道,电池系统．

“这三篇论文的统一主题是，我们今天实施精准医疗的方式还不够精确，”首席研究员和作者Kevin Haigis博士说，他是BIDMC癌症中心癌症研究所癌症遗传学项目主任。“篮子试验是不充分的。在篮子试验中，有KRAS等特定基因突变的患者被分组到同一篮子中，并给他们服用对抗这种突变的药物。我们的工作首次表明，KRAS的每种单一突变形式在致癌能力和相关分子通路的下游信号方面是不同的。”

突变亚型影响疾病严重程度

尽管KRAS通常是最常见的突变致癌基因，但它有许多不同的形式或等位基因。在过去，各种变种被认为是多余的。Haigis也是哈佛医学院的医学副教授，他解释说:“这种传统的假设告诉了今天进行临床试验的方式，将人们分为KRAS突变型或KRAS野生型，但没有突变。”“我们的新研究表明，你不能简单地将所有KRAS突变型癌症放在同一个篮子里——每个等位基因实际上彼此非常不同。临床医生需要确切地知道患者有哪种突变，并为临床试验创建一个突变特异性篮子。”

虽然间接证据表明不同的KRAS等位基因激活了不同的生物通路，但Haigis的研究小组是第一个通过基因工程设计出老鼠模型的人，在这个模型中，老鼠组拥有不同的KRAS等位基因。通过这种方式，他们能够在实验控制的系统中研究几种癌症类型中的各种KRAS突变等位基因。

在小组的癌症的发现该研究发表于4月，该团队研究了由罕见或常见KRAS突变引起的结直肠癌。他们的小鼠模型瞄准了与密码子146基因区域相关的KRAS突变，结果显示，携带146突变的动物比携带另一种名为G12D的KRAS突变的动物寿命更长。Haigis解释说:“在结肠癌中，146突变确实会导致结肠癌，但这些结肠癌要弱得多，小鼠存活时间更长。”他们还发现，这两种类型的蛋白质组或信号通路存在显著差异。“这就是为什么我们认为具有不同突变的癌症会对药物产生不同的反应。”

发表在细胞的报道， Haigis的团队和东北大学的同事们比较了不同KRAS等位基因产生的分子信号。他们发现密码子12 KRAS等位基因产生了强烈的信号传递——这并不奇怪，因为密码子12突变是所有癌症患者中最常见的KRAS突变，无论其器官类型如何。他们还测试了结肠癌中的密码子13 KRAS等位基因，该基因约占结肠癌中KRAS突变的10%，并产生一种非常微弱的致癌信号，类似于结肠癌中的146信号癌症的发现纸。

这些观察结果很重要，因为FDA最常用的结肠癌治疗(一种对抗表皮生长因子受体(EGFR)的治疗方法)的治疗指南只建议在结肠癌中使用结肠癌无KRAS突变的患者。这是基于这样一个事实:当药物在研发时，研究人员发现KRAS突变的患者似乎对它没有很好的反应。“但是一些临床试验显示密码子13 KRAS突变的患者确实对EGFR治疗有反应，”Haigis说。“当你开始将这些突变相互分离时，市场上可能会有一些治疗方法可以帮助一些患者。即使这些突变很罕见，但这些患者确实存在。”

突变具有组织特异性

发表在电池系统， Haigis和他的同事保持KRAS突变不变，并改变了KRAS突变所在的器官或老鼠遗传背景的其他元素。尽管胰腺癌和结肠癌通常都有KRAS突变，但在这两种癌症中发生突变的其他基因却截然不同。例如，超过85%的结肠癌具有腺瘤性大肠息肉病(APC)突变，这在胰腺癌中从未见过。相反，胰腺肿瘤通常有p53突变．研究小组对老鼠进行了基因改造，使它们在结肠或胰腺中都有KRAS突变。然后他们进一步改造它们，使其具有其他突变基因，如APC或p53。海吉斯说:“我们的研究表明，KRAS的信号特性是不同的，这取决于你所在的器官以及其他基因的突变。”“KRAS和任何致癌基因一样，必须利用组织的固有信号网络来产生癌症，而允许网络只存在于某些组织中。”

展望未来:精准医疗的未来

Haigis和其他研究人员一起，最近获得了英国癌症研究大挑战奖，以进一步研究这一概念。他说:“没有任何单一因素可以预测癌症对特定疗法是否有反应，这一概念将是未来精准医疗的关键。”“临床医生和科学家需要知道癌症来自于哪个组织，哪个致癌基因发生了突变，哪个等位基因产生了，以及其他基因发生了突变;所有这些都决定了a癌症会对药物产生反应。这就是精准医疗，这是我们必须达到的水平。”