科学家们致力于研究免疫疾病背后的DNA差异

科学家离发现哮喘、多发性硬化症和关节炎等免疫疾病的病因又近了一步。威康桑格研究所(Wellcome Sanger Institute)、葛兰素史克(GSK)和百健(Biogen)在“开放目标计划”(Open Targets)下开展的研究表明，与免疫疾病相关的个体DNA中数千个差异与特定亚型免疫细胞的启动有关。

于今日(9月23日)出版自然遗传学这项研究将有助于缩小对涉及免疫疾病的分子途径的搜索范围，并可能导致找到开发新疗法的药物靶点。

的免疫系统通过抵抗感染来保持健康然而，如果出现问题，我们免疫系统中的细胞会错误地引发炎症，导致哮喘、多发性硬化症等免疫疾病炎症性肠病(IBD)。这些疾病影响着全球数百万人，仅在英国就有超过500万哮喘患者，但目前尚不清楚是什么触发了免疫系统以这种方式做出反应，甚至不知道涉及的确切细胞类型。

之前的研究发现有数千种基因变化——被称为基因变异——在免疫疾病患者中比在健康人中更常见。了解这些基因变化可以为免疫疾病的病因和生物途径提供线索，并及时发现新的药物靶点。

这些基因变异中有许多是在基因组中知之甚少的区域，被认为与调节免疫细胞的功能有关。除此之外，细胞因子——炎症期间释放的一种信号蛋白，允许免疫细胞之间的交流——使得情况变得更加复杂，使得确定疾病的病因变得极其困难。

桑格研究所(Sanger Institute)的研究人员和他们的合作者旨在了解哪些免疫细胞状态对免疫疾病最重要，努力寻找治疗哮喘和IBD等疾病的潜在新药靶点。

在这项新研究中，研究小组观察了来自健康志愿者的三种免疫细胞中基因组的哪些部分是活跃的，并将这些位置与与不同免疫疾病相关的所有遗传变异进行了交叉检查。他们还添加了不同的细胞因子，创造了总共55种不同的细胞状态，以模拟免疫疾病炎症，并了解这些细胞中信号化学物质的影响。

该研究揭示了一种特定的细胞类型和细胞状态——记忆T细胞的早期激活——在与免疫疾病相关的遗传变异相同的区域内具有最活跃的DNA。这表明，这些T细胞的初始激活在疾病发展中非常重要。令人惊讶的是，这项研究表明，细胞因子通常只对DNA活性有微妙的影响，在大多数被研究的疾病中起着较小的作用。

来自威康桑格研究所和开放目标的论文第一作者Blagoje Soskic博士说:“我们的研究是第一次深入分析免疫细胞以及与免疫疾病相关的基因差异中的细胞因子信号。我们发现了疾病变异和记忆T细胞早期激活之间的联系，这表明调节这种早期T细胞激活的问题可能会导致免疫疾病。”

葛兰素史克开放目标治理委员会主席、适应性免疫和免疫-表观遗传学研究部门负责人Rab Prinjha博士表示:“在葛兰素史克，我们利用遗传学和基因组学来确定免疫系统的哪些部分对一系列人类疾病至关重要，并产生更好的验证靶点，这些靶点可能成为转化性药物。为了研究免疫系统的科学，功能基因组学帮助我们更好地理解单个基因在触发致病免疫机制中可能发挥或不发挥的作用。这篇论文是我们与Open Targets合作5年推进该领域的又一成果，显示了我们对先进技术的关注，以推动我们的科学。”

为了实现这种复杂的分析，研究人员开发了一种新的计算方法，称为CHEERS，它使他们能够识别与免疫疾病相关的细胞状态。这个资源可以公开使用，也可以用来查找两者之间的链接遗传变异以及其他复杂疾病的发病机制。

来自威康桑格研究所和开放目标的资深作者Gosia Trynka博士说:“人体内有成千上万种不同的细胞类型和状态，寻找自身免疫疾病的原因就像大海捞针。我们已经发现了记忆T的早期激活细胞特别相关的免疫疾病现在，他们将能够更深入地研究这是如何被调节的，以发现可用于研究的基因和途径药物靶点．"

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