科学家解开糖尿病药物潜在的心脏毒性之谜

喜欢用一个蠕虫捕捉两条鱼，用单一药物治疗两个问题是有效的，但非常困难。特别是对于新的糖尿病药物，其中一种药物旨在解决糖尿病的两个主要并发症 - 血液中的血脂和葡萄糖过量 - 治疗益处，而且经常伴随着心脏危险的毒性作用。

为什么和这些药物如何以及称为双PPARα/γ激动剂引起心脏功能障碍的糖尿病患者的功能障碍尚不清楚。但现在，在新的研究中发表在期刊上江森自控的洞察力美国坦普尔大学(Temple University) Lewis Katz医学院(LKSOM)的科学家首次表明，双PPARα/γ糖尿病药物对线粒体的产生和功能具有深远的毒性作用，线粒体是为细胞提供能量的微小能量工厂。

“我们发现PPARα和PPARγ受体通过单一激动剂联合激活药物tesaglitazar博士解释说，“它阻断了参与线粒体生物发生和能量生产的蛋白质的活性，包括一种被称为SIRT1的蛋白质。”他是LKSOM转化医学中心和代谢疾病研究中心的药理学助理教授和助理教授，也是这项新研究的高级研究员。白藜芦醇是一种抗氧化剂，广泛存在于葡萄皮中，当我们用白藜芦醇重新激活SIRT1时，心脏毒性降低了，并且在tesaglitazar治疗的小鼠中维持了脂质和葡萄糖水平双重降低的好处。

PPARα和PPARγ受体激活的影响就像研究人员正在试图诱饵的鱼类。PPARα受体结合诸如匹配的分子，这有助于降低血液甘油三酯水平，增加高密度脂蛋白（HDL）的水平 - 普遍称为“心脏健康”脂肪。同时，PPARγ受体附着分子，帮助降低血糖水平。

流行的糖尿病药物噻唑烷二酮(TZDs)，包括吡格列酮和罗格列酮(后者以文迪雅上市)，结合PPARγ受体。因为这些单独给予的药物被质疑为心脏毒性，因此出现了通过单一药物——理论上成功引诱这两条鱼的一个诱饵——双PPARα/γ活化的想法——PPARα/γ共活化的联合降脂和降糖作用。

为了了解为什么这些新药的心脏毒性与tzd一样大，如果不是更大的话，Drosatos博士和他的同事在糖尿病小鼠身上进行了一系列的研究，这些小鼠接受了双PPARα/γ激动剂tesaglitazar治疗。尽管甘油三酯降低了葡萄糖水平在血液中，小鼠发育了心脏功能障碍。来自受影响动物的心脏组织的分子分析显示出称为心脏PPARγ共粘膜1-α（PGC1α）的蛋白质表达和激活的显着降低，其在线粒体生物发生中起着关键作用。这种减少伴随着SIRT1表达和线粒体丰度的降低。

研究人员随后重复了他们的实验，这次用tesaglitazar和白藜芦醇联合治疗糖尿病小鼠，白藜芦醇作为SIRT1的激活剂。两种药物联合治疗的小鼠心脏毒性降低，相对于tesaglitaza单独治疗，它们的心脏细胞显示正常的线粒体功能。

“现在，我们更清楚地了解如何从双PPARα/γ激动剂治疗中出现心脏毒性如何，”Drosatos博士说。“这使我们能够更有效地引导未来的PPAR靶向药物的发展。”

该团队的下一个目标是进一步阐明调节PPAR药物作用的信号通路，以识别单个目标——一只蠕虫捕捉一条真正的大鱼。Drosatos博士补充说:“通过瞄准更少的蛋白质，应该会有更少的毒性影响需要担心。”

---

---