皮肤细胞转化为心脏细胞有助于揭示心脏功能的遗传基础

全基因组关联研究已经发现了500多种与心脏功能相关的遗传变异，从心率到不规则的心律，这些都可能导致中风、心力衰竭或其他并发症。但由于这些变异大多属于基因组中不编码蛋白质的区域，它们究竟是如何影响心脏功能的尚不清楚。

通过检查来自7名家庭成员皮肤样本的心脏细胞，加州大学圣地亚哥医学院的研究人员现在发现，许多这些遗传变异会影响心脏功能因为它们会影响一种叫做NKX2-5的蛋白质的结合。

该研究发表于2019年9月30日自然遗传学．

NKX2-5是一种转录因子，这意味着它有助于“打开”和“关闭”基因——在这种情况下，是与心脏发育有关的基因。要做到这一点，NKX2-5必须与基因组的非编码区域结合。这就是遗传变异出现的原因。

“NKX2-5与许多人结合不同的地方该研究的资深作者、加州大学圣地亚哥分校医学院儿科学教授、基因组医学研究所所长凯利·a·弗雷泽博士说:“因此，该因子本身或其结合的DNA的变化会影响该功能是有道理的。”ob体育开户网址“因此，我们发现多种与心脏相关的特征可以共享一种共同的机制——在这种情况下，由于DNA变异，NKX2-5的差异结合。”

这项研究从一个家庭三代人的七个人的皮肤样本开始。研究人员将皮肤细胞转化为诱导细胞多能干细胞(iPSCs)作为中介。像所有干细胞一样，诱导多能干细胞既能自我更新，产生更多的诱导多能干细胞，也能分化成一种特殊的细胞类型。通过正确的分子和生长因子组合，研究人员引导诱导多能干细胞成为心脏细胞。

这些心脏细胞实际上是在实验室的培养皿中“跳动”的，并且仍然具有它们的来源个体的遗传和分子特征。

弗雷泽和他的团队对这些患者来源的心脏进行了全基因组分析细胞．他们确定NKX2-5可以结合基因组中大约38,000个位点。其中，1941个基因变异影响了NKX2-5的结合。研究人员调查了这些变异在心脏基因功能中的作用心有关的特征。其中一种基因变异与SCN5A基因，编码钠离子运输的主要通道心脏细胞．

由于相关个体往往具有相似的遗传变异，研究小组能够通过分析多个样本中的相同变异来验证他们的发现。

弗雷泽实验室的博士后研究员、第一作者Paola Benaglio博士说:“人们通常需要大量的样本来检测常见DNA变异的影响，所以我们很惊讶，我们能够高度自信地识别这些对NKX2-5在基因组中如此多位点结合的影响，只需要少数人。”

然而，她说，这一发现可能只是冰山一角。

“在NKX2-5以及其他重要的心脏转录因子的基因组中，可能有更多的遗传变异，”弗雷泽说。“我们在这项研究中确定了近2000人，但这可能只是实际存在的一小部分，因为我们只研究了一个家庭中的7个人，而且只研究了一种转录因子。在整个人群中，基因调节位点可能有更多的变异。”

该团队不仅计划进一步研究心血管遗传学，还将目光投向了其他器官系统。

“我们现在正在扩展这个相同的模型系统，以研究许多不同的模型转录因子Benaglio说:“我们可以在不同的组织类型中，如胰腺和视网膜上皮，并将其扩大到包括更多的家族。”

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