2019年9月10日

基因疗法对某种遗传性失明的成功取决于时机

大约20年前，一种基因疗法恢复了一只生来就患有致盲疾病的布里尔犬兰斯洛特的视力。这开启了一段时间的希望和进步为基因治疗领域,旨在治愈失明,最终在2017年批准的人提高了视力的基因治疗与雷伯氏先天性黑内障(LCA),罕见的遗传性失明的兰斯洛特条件密切相关。这是fda批准的首个用于遗传性疾病的基因疗法。

提供RPE65基因功能副本的基因治疗已经得到改进愿景在病人身上，让他们以一种从未有过的方式体验这个世界。但是问题仍然存在:这些改善将持续多久，以及视力细胞的进行性退化是否已经被治疗终止。

在杂志的一篇新论文中分子治疗美国宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)的研究人员重新研究了犬类，以了解更多决定基因治疗结果的因素;这一次，他们接受了治疗狗在疾病的晚期，人类患者更有可能得到治疗的时间点。他们发现，在超过63%的感光细胞仍然存在但没有功能的情况下提供这种治疗的狗取得了巨大的成功。治疗的效果似乎是终生的，并且有一个进行性退化的阻止。但对于那些在接受治疗前失去了一半以上感光细胞的狗来说，尽管短期内恢复了视力，但疾病似乎还在继续恶化。

宾夕法尼亚大学兽医学院的Gustavo D. Aguirre说:“我们的研究小组和其他研究人员的早期工作表明，如果在人类和狗的视网膜退化时进行治疗，退化会持续下去。”“这是在短期内视力有所提高的情况下。我们想继续了解视网膜退化程度的细节，以确定它是否仍然具有持久的影响。”

幸运的是，实验室获得了有助于回答这个问题的数据。

此前的研究表明，在狗很小的时候就对其进行RPE65突变治疗，可以终生改善其视力和视网膜健康。但是患有LCA的人，他们中的许多人在生命的前十年就已经失去了视觉细胞，不太可能在疾病的如此早期阶段接受基因治疗。关于治疗寿命的问题和担忧，在狗和人类患者，于2013年首次被提升。2015年，对接受基因治疗的患者进行的研究显示，即使患者的视力持续改善，多年后治疗区域的光感受器仍然会消失。

为了更好地了解如何在以后的时间点进行治疗来维持视网膜的健康，Aguirre, Gardiner和同事们转向了受影响的狗。

“我们得到了不同时间点的成像数据，包括治疗前、治疗期间和治疗后，”该研究的第一作者、宾夕法尼亚大学实验动物资源小组的兽医克里斯汀·加德纳说。对比这些时间点上狗的眼睛上的“地标”，使用一种专门的成像测试的数据光学相干断层扫描并将其与接受治疗和未接受治疗的动物的视网膜组织病理学数据进行比较，“你可以估计治疗时视网膜不同层的厚度，”加德纳说。外核层的厚度表明有多少光感受器细胞仍然活着，因此是在细胞水平上衡量眼睛健康的一种方法。宾夕法尼亚大学兽医学院的研究人员与佩雷尔曼医学院沙伊眼科研究所的通讯作者Artur Cideciyan及其同事合作，从视网膜的多个不同点获得了关于视网膜厚度的精确数据。