为什么结核病对一种有65年历史的药物如此难以抗拒?

自从它在1954年被发现以来，几乎没有记录到结核病患者对抗生素药物d -环丝氨酸(DCS)产生耐药性的病例。随着对许多其他药物的耐药性不断上升，克里克大学的一组研究人员开始寻找为什么DCS能逃避耐药性这么长时间。

在一项新的研究中，发表在自然通讯，他们展示了突变需要抵抗药物极其罕见——一亿分之一——而且这些突变也使细菌难以生存和传播。这些结果可以用于抗生素药物发现项目，以选择和预测能够逃避耐药性的抗生素。

抵抗逃避

近几十年来，耐抗生素感染的数量急剧增加，已知结核分枝杆菌(一种导致人类结核病的细菌)在临床实践中对几乎所有药物都产生了耐药性。

多药耐药结核病的核心二线治疗方法之一是抗生素d-环丝氨酸(DCS)。它抑制两种至关重要的蛋白质叫做Alr和Ddl，可以杀死细菌。直到最近，在临床中还没有记录导致DCS耐药的突变原因，并且它是70年来唯一一种避免细菌耐药的抗生素。

健身成本

在这项联合研究中，科学家们调查了为什么结核分枝杆菌不能对DCS产生耐药性。他们研究了这种细菌如何在体外、人类巨噬细胞和小鼠体内生长和繁殖。

他们的发现支持了之前的研究，即对DCS的唯一耐药性来源于Alr的突变。虽然DCS抑制这两种蛋白质，但细菌死亡的主要机制是通过抑制Ddl而不是Alr。这些突变会导致Alr的过度表达，产生更多的蛋白质副本来应对抗生素的压力。另一种情况是，抗生素抑制突变蛋白质的能力下降，细菌就会产生耐药性。

“然而，在细菌的这个区域发生突变是不太可行的，”克里克博士后、该论文的联合主要作者Dimitrios Evangelopoulos解释道。“过度表达对细菌来说是相当有毒和能量密集型的，它必须努力保持这种抗性。尽管突变在体外的适应度没有显著的代价，但由于能量所需的营养物质丰富，突变在人类细胞和小鼠体内的适应度代价要高得多。在感染期间，这些不太适合的突变不太可能在人群中繁殖。”

该团队渴望将这些结果纳入抗生素药物发现项目。该论文的高级作者、克里克小组负责人Luiz Pedro Carvalho说:“导致DCS抵抗逃避的因素是非常有吸引力的特征。”“从这项研究的结果来看，开发能够抑制多种必需蛋白质的药物似乎是规避耐药性最实用的途径抗生素．"

他还希望这些结果将有助于结核病患者的处方方法。“使用分析工具我们的发现可以改善耐药患者的管理。如果医生知道病人的结核病菌株有什么突变，他们就可以筛选和识别这种细菌可能易受影响的药物。”