破解帕金森氏症的早期阶段是一个时间问题

帕金森病是一种进行性神经退行性疾病，治疗它的最大困难之一是了解它何时开始发作。一项研究发表在通信生物学这项研究由巴西里约热内卢联邦大学和美国弗吉尼亚大学医学院的研究人员共同完成，可能有助于解开这个谜团。科学家们第一次观察到帕金森病相关蛋白α -synuclein的变异如何随时间变化，并能够识别出与家族性帕金森病早期发病相关的蛋白质聚集物的初始阶段。

这些结构及其组织的特征是识别早期阶段的基础疾病。我们已经知道，神经元的退化导致了诸如震颤等症状的出现，这与大脑中的α -突触核蛋白聚集有关，也被称为淀粉样蛋白丝。在形成这种细丝之前，蛋白质经历了一个中间阶段，即寡聚体，这也存在于帕金森患者的大脑中。然而，对于是什么机制触发了神经元细胞的聚集、丢失和退化，以及聚集物和低聚物对细胞的毒性如何，还没有达成共识。这正是该研究试图理解的。

一个人在一生中都会患上帕金森病。从1转换蛋白质从舞台到另一个舞台是缓慢进行的。随着时间的推移，中间结构和淀粉样蛋白聚集在大脑中。到目前为止，我们不知道哪种物种会引起细胞的症状和毒性，”该研究的第一作者吉列尔梅·a·p·德奥利韦拉(Guilherme A. P. de Oliveira)说，他是弗吉尼亚大学的研究员，也是UFRJ的教授。“如果我们理解了在疾病转化的早期阶段形成的蛋白质种类，我们就可以在症状出现之前提出疾病检测的新疗法，”他补充说。

在研究期间，科学家将α-突触核蛋白的四个变体转化为随着时间的推移，其中三个与衰老病例相关的疾病和野生型的三个。然后，它们观察到每种蛋白质的聚集过程中的显着差异，发现寡聚体在早期发作病例中以比帕金森的衰老病例更高的速率发展。这样的结果可以提前解释症状发作在携带这些变异的患者中。

研究人员还发现证据表明，蛋白质物种对淀粉样蛋白长丝生长很重要。此外，他们观察到细丝具有不同的结构，这取决于它们源自它们的蛋白质突变。“大多数有趣的是，不仅初始关联步骤是不同的，而且也是一些成熟的遗传病例的一丝。这些长丝可以根据存在的突变，”乌弗里的第二次共同作者和教授解释。

为了执行研究，研究人员使用了尖端的生物体验技术。首先，他们使用过荧光探针这使得他们可以看到随着时间的推移，每个蛋白质的关联步骤。研究人员优化了湿实验室的条件，以检测之前在α -synuclein关联过程中没有显示的结构。一般来说，该探测器只能让科学家看到两个阶段:黑暗阶段，即没有聚集的阶段，以及有聚集的阶段。Oliveira和Silva创造了合适的条件，设法处理了光度步骤，从而观察了参与α -synuclein联合的中间物种，这在其他情况下不会出现。

使用cryo-电子显微镜，在2017年诺贝尔化学奖中获奖的技术对该研究也很重要。通过允许在近原子分辨率下进行生物分子的可视化，科学家观察了淀粉样胶质丝的结构组织。根据Oliveira的说法，看到这种结构的可能性有助于开发对疾病的新治疗方法。“通过冻结这些样品并获取先进的电子显微镜图像，我们能够更好地了解这些错误的蛋白质协会，以其本土环境和避免形成的方式。我很高兴这是巴西现在正在制作这个科技的冒险，”他说。

纸“α-突触核蛋白逐步聚集揭示了帕金森病中早期发病突变的特征，”发表在通信生物学。

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