“膳食”脆弱的癌细胞中发现的脆弱性突变

Johns Hopkins Kimmel Cancer Center报告中的一支研究小组已经发现了多种类型的癌细胞中的代谢脆弱性，该细胞具有影响称为抗裂纹体的细胞机的常见基因突变。在试管和小鼠实验中，研究人员了解到，所得的抗血糖组钝性捕获细胞的细胞化学过程，用于产生氨基酸丝氨酸，使癌细胞依赖于氨基酸的外部（膳食）来源。研究人员表示，当小鼠喂养丝氨酸限制饮食时，它们的肿瘤（骨髓肉瘤，急性髓性白血病的固体肿瘤版）萎缩，表明类似的饮食干预可能有助于患有突变的患者。在丝氨酸中的食物中是大豆，坚果，鸡蛋，扁豆，肉类和贝类。

以前的研究表明，丝氨酸剥夺可能会限制增长癌症在实验室里细胞在有肿瘤的小鼠中，但这种治疗可能对什么癌症有反应尚不清楚。现在有数据表明，带有SF3B1突变的癌症将是尝试这种方法的好候选者，约翰霍普金斯大学医学院肿瘤学助理教授、医学博士、研究负责人W. Brian Dalton说。“现在我们知道SF3B1突变是罪魁祸首，这告诉我们哪些患者可能从缺乏丝氨酸的精确肿瘤饮食中获益。”

该研究的摘要在线发表于9月30日问题临床研究杂志。

SF3B1突变在血液癌中的频率相对较高，包括至少30％的患者骨髓增生异常综合症，15％，慢性淋巴细胞白血病和5％的急性髓性白血病。它位于乳腺癌，肺和前列腺癌等实体肿瘤的较低水平，但这些癌症的发病率较高导致大约100,000名患者中突变的总体发生率。

SF3B1使蛋白质形成在核中的核细胞中的一部分抗肌肤 - 细胞机，这对于遗传密码的正确平移至关重要。

以前的研究表明，SF3B1基因中的突变会导致抗乳头组织发生故障。通常，当在核中读取基因的DNA时，以信使RNA（mRNA）的形式进行拷贝。这些遗传密码的链初始包含称为内含子的段，需要去除以创建更加简洁的消息。在正常情况下，未加工的mRNA出口到细胞质，它遇到了抗乳头物，其拼接或切出内含子，将清洁的遗传密码留在氨基酸中以形成蛋白质。

然而，突变的脾蛋白组不遵循MRNA中包含的剪接线索，Dalton表示，导致乱码的RNA消息经常被破坏错误的mRNA的校对机构捕获。结果是从数百个基因产生的蛋白质的降低。

道尔顿和同事想知道该减少如何影响蜂窝功能。对于新的研究，他们开始通过转基因在实验室生长的非癌症人乳腺细胞（MCF-10A）中的最常见的SF3B1突变开始。对细胞产生的mRNA的分析表明，何种筛选数百个基因，并且数十种已经降低了总mRNA表达。

看看超过5,700多种新产生的蛋白质的丰度显示出现增加，减少和丧失。“它表现出增加和减少的蛋白质，这是对RNA进行筛选的可能结果，并且在一种情况下，我们发现一种蛋白质，具有额外的氨基酸序列，即梅赛普林的直接结果，”道尔顿说。

当对蛋白质变化进行整体评估时，研究人员发现，许多因突变而增强的蛋白质水平与信使rna处理有关，而那些蛋白水平降低的蛋白质水平通常与能量代谢有关。

道尔顿说:“新陈代谢就是营养物质用来制造细胞功能和复制所需的分子单元的方式，所以对于想要频繁复制的癌细胞来说，新陈代谢是非常重要的。”

一个活性受到严重影响的代谢基因是磷酸甘油酸脱氢酶(PHGDH)，这是一种对构建块丝氨酸至关重要的酶。因为哺乳动物细胞配备了酶，可以从其他分子中制造丝氨酸，它通常被认为是一种非必需氨基酸，这意味着它不需要在动物(包括人类)的饮食中经常食用。但道尔顿想知道是否抑制PHGDH改变了这一点。

为了测试细胞，在没有丝氨酸的情况下茁壮成长的能力，研究人员在实验室中的营养“汤”中突变细胞。“汤”缺乏丝氨酸和甘氨酸，是丝氨酸的前体。细胞在这些条件下慢慢增长，并产生了它们自己的少量丝氨酸和甘氨酸。

当研究人员将SF3B1突变引入人乳腺癌细胞（T47D）时，他们发现搜索PHGDH mRNA，其蛋白质水平降低。此外，当在营养素“培养基”缺乏丝氨酸和甘氨酸时，通常由细胞形成的肿瘤状球体较小为30％至40％。当研究人员介绍SF3B1时，还发现了不含丝氨酸和甘氨酸的部分生长抑制突变进入多种类型的白血病细胞，当它们补偿了PHGDH的遗传或化学损失时，抑制被解除。

最后，研究人员在植入两种类型的人白血病肿瘤（HNT-34，MUTZ-3）的小鼠中测试了他们的观察。正如预期的那样，在接受丝氨酸/甘氨酸饮食的小鼠中肿瘤越来越慢。

大多数癌症疗法是设计用于抑制已成为核心的特定蛋白质的药物癌症细胞'生存，但健康细胞通常需要相同的蛋白质，因此Dalton说，药物具有许多副作用。“这些SF3B1癌症对外部丝氨酸的依赖是一种有希望的特征，因为健康的细胞保持其产生丝氨酸的能力，因此可以忍受其饮食拆除，”他说。

Dalton, whose clinical expertise is in acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes (MDS), and his colleague, Amy DeZern, M.D., M.H.S., associate professor of oncology at Johns Hopkins, say they are designing a feasibility study to see if serine levels can safely be lowered in MDS patients with the SF3B1 mutation. They also plan to see if the number of cells with the mutation decreases.

“早期在MDS中，疾病进展缓慢，所以这种饮食干预有一个很好的测试窗口，”道尔顿说。“如果它有效，我们最终会考虑与其他标准疗法集成饮食。”

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