“松弛”酶可能是腓骨肌萎缩症的根源
对于一种罕见的神经系统疾病——腓骨肌萎缩症(Charcot-Marie-Tooth, CMT)，治疗方法一直很难确定，部分原因是这种疾病存在多种变体。到目前为止，已有90多个基因的突变与这种疾病呈正相关;病人只需要其中一种突变就会出现疾病。
无论存在哪种基因突变，CMT普遍对患者的周围神经系统造成损害，从脊髓延伸到手和脚。由于这个原因，病人经常在平衡，行走和精细运动技能，比如扣衬衫的扣子。
“基因突变但从分子层面上看，其致病机制仍是一个谜细胞水平上斯克里普斯研究教授杨向雷博士说，他领导了这项研究。“在我们最新的研究中，我们采取了一种自下而上的方法，在这些基因中的一个不同突变中寻找共性，希望能发现新的治疗方法。”
发表在杂志上的研究PNAS杨和她的团队专注于普遍存在的酶，被称为氨基酰基trna合成酶。这些酶不仅是杨振宁长期以来的研究专长，也是与CMT疾病相关的最大蛋白质家族。这些酶遍布全身，附着在适当的氨基酸上，开始了制造新蛋白质的第一步。考虑到蛋白质是构建块从血液和激素到皮肤和骨骼，这一过程是人类生命的核心。
杨说，早期的研究检查了独立于其他生物学的突变酶，已经表明，受疾病影响的氨基酰基trna合成酶的工作效果不如健康的同类酶。在科学世界在美国，这被称为“功能丧失”。
但是，通过使用患者的样本并观察酶在其自然细胞环境中的表现，杨的实验室发现了一些不同的东西:当突变酶与细胞内存在的其他健康酶配对时，任何功能的丧失都消失了。她说，这一发现是有道理的，因为如果这样做，CMT会严重得多酶它的关键生物功能出现了问题。
但如果功能没有丧失，这些突变的酶是如何与疾病有关的呢?这是杨想要回答的下一个问题。在这方面，她关注的是外形而不是功能。
利用生物化学和生物物理分析工具，杨和她的团队发现突变酶呈现出一种不寻常的延伸形状。这与健康的产品不同，健康的产品设计更紧凑，暴露的表面也少得多。
“额外的表面积可能会与附近的蛋白质产生不必要的相互作用，而这些相互作用可能会导致患病状态，”杨说。事实上，进一步的研究表明，疾病的严重程度可能与酶的形状放松或扩展的程度有关。
作为她研究的下一步，杨计划更深入地研究不同形式的CMT之间的联系，这可能会导致治疗这种疾病的通用策略。她的动机，除了科学家对理解的需要外，还有CMT患者及其家属——他们中的许多人都亲自联系过她。
Yang说:“每2500人中就有1人患有CMT，而现在没有可用的治疗方法来帮助他们。”“我们认为，治疗的最佳途径是首先了解这种复杂神经退行性疾病的生物环境中哪里出了根本问题。”
该研究的作者，“CMT疾病在患者细胞中，严重程度与突变诱导的组氨酸- trna合成酶开放构象相关，而不是氨基酰化损失。”作者包括David Blocquel, Litao Sun, Zaneta Matuszek, Sheng Li, Thomas Weber, Bernhard Kuhle, Grace Kooi, Na Wei, Jonathan Baets, Tao Pan, Paul Schimmel和Xiang-Lei Yang。
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