单细胞水平的黑色素瘤可变性预测治疗响应

由于几种新批准的靶向治疗方案，包括BRAF和MEK抑制剂，具有晚期的黑素瘤的患者能够更长时间寿命更长。然而，由于遗传可变性，患者往往会对相同的治疗具有不同的反应。黑色素瘤因患者而异，但在单个肿瘤的不同细胞中也普遍存在。在发表的新研究中eBiomedicine.，Moffitt Cancer Center的唐纳德A. Adam Melanoma和皮肤癌症卓越中心的研究人员揭示了单细胞水平的差异可以预测对初始BRAF抑制剂治疗的反应，并且利用这些差异可能会改善患者的结果。

所有黑素瘤患者的大约一半患者在促进癌症生长的BRAF基因中具有突变。靶向BRAF和下游信号蛋白MEK的药物具有显着改善的患者结果，但晚期黑素瘤的患者很少用这些药物治愈，并且最终将产生耐药性复发。然而，一些患有BRAF-突变的黑色素瘤的患者可以用BRAF或MEK抑制剂成功地退回。Moffitt研究人员希望确定之间的差异细胞单一肿瘤导致某些患者的BRAF / MEK抑制剂更好地反应。

研究团队通过分析RNA表达模式，评估了黑色素瘤细胞的可变性及其对BRAF抑制剂治疗的反应单细胞来自黑色素瘤细胞系和患者样品。他们发现黑素瘤细胞可以驻留在四种不同状态的基因表达模式中。他们的分析预测以下内容：

• 状态1：更频繁地分开并对BRAF抑制剂更敏感的细胞
• 状态2：具有较高水平Mapk信号传导的细胞较少的细胞
• 州3：富集的细胞EGFR，C-JUM和AXL的表达，并对BRAF抑制剂更耐药
• 状态4：正在进行细胞死亡的细胞

研究人员发现，维持群体内的细胞药品敏感状态1对于维持药物敏感性至关重要。缺乏状态1内细胞群的细胞系对BRAF抑制剂治疗更具抗性，并且不能用BRAF抑制剂成功再接受。

这些观察结果以及进化原理用于创造一个数学模型为了表明，通过使用适应性给药时间表可以在状态1中维持药物敏感细胞群。一般，黑色瘤患者用连续给药时间表进行治疗，意图尽可能快地杀死许多癌细胞。这种连续给药方法通常导致耐药性肿瘤细胞群的发展。在适应性计量时间表期间，持有或启动药物治疗的决定是基于预测的肿瘤生长和个体因素。

“我们的目标是实现最初的肿瘤收缩，然后在肿瘤内保持敏感细胞，防止更耐药细胞状态的不受控制的扩张，”米诺特肿瘤生物学部的成员inna smalley，Ph.D。

研究人员通过表明自适应给药时间表导致抗 - 的鼠标实验中的数学模型验证瘤与标准连续给药时间表相比的反应。他们希望他们在细胞系和小鼠模型中的研究将导致患者的治疗方法改善。

“我们的研究结果进一步提供了概念证据，即通过现有的FDA批准的药物的适应性调度可以延迟抵抗，其具有减少药物暴露和对患者的毒性的优点，”Smalley说。

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