针对线粒体细胞死亡的靶向调节剂提供抗癌活动

威斯塔研究所(The Wistar Institute)研究人员创造的一种新型抗癌分子在各种癌症类型的临床前模型中显示出治疗活性。这种细胞通透的拟肽被设计用来破坏一个新发现的涉及线粒体裂变因子(MFF)和电压依赖的阴离子通道-1 (VDAC1)的蛋白复合物，该蛋白复合物调节线粒体细胞死亡。这些结果发表在该杂志的网站上癌症研究。

在最近发表的一项研究中,达里奥·c·阿尔提耶里的实验室,医学博士,总裁兼首席执行官纯种,研究所的癌症中心主任罗伯特&分钱福克斯特聘教授,表明MFF癌症和与VDAC1中高度表达,线粒体细胞死亡的主要监管机构,继续肿瘤细胞活着。

“体外破坏MFF-VDAC1复合物导致杀死癌细胞，指向潜在治疗目标的方向，”Altieri说，这是该研究的高级作者。“下一步是创造一个可以破坏MFF和Vdac1之间的蛋白质 - 蛋白质相互作用的分子，并在不损伤正常细胞的情况下递送临床前抗癌活性，并且我们对这项新试剂的临床潜力感到兴奋。”

Altieri和合作者分析了MFF-VDAC1界面的结构，以确定其与VDAC1的相互作用需要MFF蛋白的部分。设计用于含有这些MFF区域的合成肽能够与MFF竞争，用于与Vdac1结合，破坏相互作用。结果，这种诱导急性线粒体功能障碍及其细胞死亡。

用MFF肽治疗丧生前列腺癌和黑色素瘤细胞，包括耐药细胞，而不影响正常前列腺细胞和成纤维细胞的生存，这表明转化细胞更依赖于MFF-VDAC1复合物的完整性普通细胞。

基于这些概念证据，研究人员然后产生了细胞渗透性肽瘤分子，或模仿抑制肽的化合物，以靶向体内靶向的复合物癌症治疗。

使用患者源肺和乳腺癌有机体和胶质母细胞瘤神经球在3-D型模型中的不同临床前，在不同的临床前进行测试。在体内使用前列腺癌细胞移植和患者衍生的黑色素瘤移植的小鼠模型（称为PDX模型）。在所有条件下，肽瘤分子有效地递送了强效抗癌活性。治疗在小鼠中耐受良好，没有明显的毒性迹象。

“目标蛋白质 - 蛋白质相互作用在线粒体中是一种已被验证的治疗策略，已经产生了临床批准的癌症治疗，”Altieri说。“我们希望这种化合物将转化为一种新的抗癌疗法，有可能对多种癌症有效，且不易产生耐药性。”

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