2019年10月24日

精神分裂症风险基因与老鼠的认知缺陷有关

研究人员在老鼠身上发现了与精神分裂症有明确联系的少数基因之一，即SETD1A基因，可能会导致这种疾病的风险。经过基因工程改造的小鼠缺乏一种具有功能的酶编码基因，其工作记忆出现异常，这与精神分裂症患者常见的情况相似。恢复这种基因的功能可以纠正工作记忆的缺陷。抵消该基因的缺陷也修复了成年老鼠的神经元回路缺陷——这为潜在的治疗策略提供了线索。由纽约市哥伦比亚大学的Joseph Gogos医学博士领导的科学家团队报告了他们的研究，该研究由美国国立卫生研究院支持神经元。

“你可以致电SetD1A A Master Reventator，”NIH的国家精神健康研究所（NIMH）的David Panchision Ph.D.解释说，该研究共同资助了这项研究。“这种精神分裂症风险基因码对于一种影响许多其他表达的酶基因。在老鼠在美国，SETD1A受阻的版本中断了基因表达在患有精神分裂症中的其他基因组嫌疑人的网络中。值得注意的是，由此产生的异常是可逆的。“

研究人员已经确定了导致精神分裂症风险的常见和罕见的基因变异。突变的SETD1A基因是已知的少数几个明确导致精神分裂症风险的罕见基因之一。虽然与精神分裂症相关的常见基因变异单独对风险的影响很小，但只要有一个SETD1A突变副本就足以使疾病风险大幅增加。SETD1A在表观基因组调控中扮演着关键的角色——基因对经验的反应开关和关闭——这是一个在大脑中广泛存在的分子过程。SETD1A基因的突变主要在精神分裂症患者中发现，这表明这种罕见的基因变异可能对潜在的疾病过程有重要的线索。

为了找出SETD1A基因的这种突变是如何影响脑细胞、电路和行为的，Gogos和他的同事们对携带突变的老鼠进行了模拟，这种突变使基因的表达减半。

遗传改变的小鼠对需要迷宫航行的任务致力于获得奖励。任务测试了动物的工作记忆记忆持有信息，并检索它以指导行为 - 在精神分裂症中经常受损的能力。

突变的基因也破坏了神经元彼此连通的细胞机制。例如，它使细胞延伸的生长和分支发育不全，并降低了这些延伸上的刺的数量，这需要从相邻电池中继到电脉冲中的化学信号。

潜在的这种受损的神经元生长和功能，研究人员发现，突变体SetD1A基因破坏了许多其他基因的调控。整个类别的基因被表达，而其他基因则根据其与基因的关系过度表达。一个阶级与脑外壁罩的关键（金字塔）神经元或皮质的关键（金字塔）神经元相关的遗传变异显着，具有对蜂窝结构和功能的可能累积影响，提出了研究人员。

实验恢复SETD1A的正常表达成人小鼠恢复了动物的工作记忆功能。此外，抑制称为LSD1的基因的表达，其抵消SETD1A，纠正了所有动物的行为和神经元通信异常。证据表明，在小鼠大脑中鉴定的许多机制通过演化得到保守，并且可能在人类中发挥类似的作用。