tau蛋白介导的RNA剪接错误与阿尔茨海默氏症有关

今天发表的协作研究细胞的报道为阿尔茨海默病神经退行性变的一种新的分子病因提供了证据。休斯顿贝勒医学院的研究人员领导的研究,医学和Jan和丹邓肯神经研究所德克萨斯儿童医院,集成了数据从人类大脑解剖样品和果蝇揭示小说机械改变RNA剪接和tau-mediated之间的联系在阿尔茨海默病神经退化。

“细胞通过产生基因编码的特定蛋白质来实现它们的功能。为了产生蛋白质，DNA编码的基因首先被转录成RNA分子，然后被翻译成蛋白质，”通讯作者Joshua Shulman博士说，他是贝勒神经学、神经科学、分子和人类遗传学副教授，也是Jan和Dan Duncan神经研究所的研究员。

在这项研究中，舒尔曼和他的同事们研究了一种叫做RNA剪接的分子机制，它参与了成熟RNA分子的生成，而成熟RNA分子是产生工作蛋白质的必要条件。他们研究了聚集的可能性τ蛋白在神经元内，阿尔茨海默病的关键标志，干扰了RNA的剪接。

据了解，RNA剪接的改变与某些神经退行性疾病的发生有关，如脊髓性肌肉萎缩和肌萎缩侧索硬化症。然而，直到现在，它们在阿尔茨海默氏症中的作用还没有被详细研究。”舒尔曼说。

为了进行RNA剪接，细胞使用抗乳糖体复合物，一种坐标的多素蛋白细胞机械，其坐标的成熟RNA分子的产生。RNA剪接是器官产生不同细胞类型的重要方式之一，每个方法都执行专业功能，尤其重要，不能产生人类脑中的蜂窝分集和复杂性。预计抗乳糜素的组装和/或函数中的微小扰动，以使脑细胞易受变性和过早死亡，特别是在老龄化个体中。

最近使用后蛋白的人脑组织的研究表明，抗滑细胞复合物的多个组分可以与神经纤维恐怖缠结结合和共骨料。在目前的研究中，研究人员开始过度表达毒性TAU果蝇作为检验剪接体-tau蛋白相互作用是否会导致神经退行性变的模型。

舒尔曼说:“通过遗传相互作用和功能分析，我实验室的研究生谢宜辰和郭才伟确定了几个介导tau毒性的剪接体基因。”

由于许多剪接体蛋白在过表达毒性tau蛋白的果蝇神经元中低水平存在，研究人员提出，tau蛋白的聚集要么破坏了剪接体的正常组装，要么将关键成分隔离在细胞质中，远离细胞核的作用部位。该模型得到了实验的进一步支持，实验中发现，表达有毒tau蛋白的果蝇在RNA剪接中出现了全局中断，从而导致数千个错误的RNA。

分析在大数据集中发生频率较低的特定剪接错误是一项耗时且具有挑战性的任务。为了进行这一分析，舒尔曼和他的同事与刘湛东博士实验室的计算科学家合作，将这一过程自动化。刘湛东博士是贝勒儿科神经学副教授，也是简和丹·邓肯神经研究所的研究员。ob体育开户网址

识别和分类特定的剪接错误是相当困难的。目前分析RNA测序数据集的计算工具通常会过滤掉任何与正常RNA剪接模式不匹配的变化。我们必须专门研究这种‘垃圾材料’，以确定特定剪接错误的模式，”刘说。

对于这项研究，刘实验室的博士后研究员，修改了CRYPSPLICE，他早些时候开发的新型计算工具，对拼接错误进行深入分析，这是对剪接误差的深入分析，这在特定类型的拼接错误中。

“这是第一项展示TAU骨料在破坏抗滑细胞定位和抗性染色组分的细胞定位和功能的研究中的第一项研究，这导致全球剪接误差并导致神经元的进步丧失，”Shulman表示。“我们的研究结果表明了使用RNA剪接作为阿尔茨海默病和其他TAU介导的神经变性条件的潜在分子靶标的令人兴奋的新可能性。”

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