研究人员揭示了枯竭的T细胞的早期组成

免疫系统努力战胜癌症或慢性感染，因为许多迅速行动的T细胞最终“筋疲力尽”，使它们对疾病无效。这条通往疲惫的路径以及触发它的原因是研究人员想要更好地了解的一个关键因素，这样他们就可以阻止或转移更多的T细胞沿着这条路径前进。现在，一项宾夕法尼亚医学院的新研究发表在该杂志上免疫，绘制更清晰的新形成的分子机制的图片，或者“前体”T细胞驱动转化。这是一个发现，可以向现有的治疗提供信息和更强大的免疫治疗，癌症药物或两者的发展。

这种早期发育决定依赖于称为TCF-1的关键转录因子（TF）。TF是一种有助于将DNA转化为RNA的蛋白质。在慢性病毒感染期间的遗传测序T细胞发现TCF-1如何在将T细胞编程到朝向耗尽时或成为持有其在战斗中的“效应”T细胞中的作用。该观察结果对慢性感染和癌症具有含义。

“我们在这里所做的事情有效地回到了疲惫的T细胞的时间，”高级作者E. John Wherry，Ph.D.，Systems Pharmacology和翻译治疗部门主席和宾夕法尼亚州际免疫学研究所主任。“如果你了解疲惫的T细胞前体看起来像什么样的内部接线，我们就可以重新缠绕，而且比目的意图更好地做得好。所以，基本上你正在做的是试图阻止疲惫的发展路径或改变其轨迹，而不是采取该途径的最终产品，疲惫，并尝试重新设计。“

这项研究建立在之前的基础上自然2019年6月，何瑞实验室发现一种名为TOX的蛋白质，这种蛋白质在不同的免疫细胞类型中数量不同，它控制着衰竭细胞的身份。但这些发现并没有告诉研究人员，这种发育路径与两种对抗感染的重要T细胞效应T细胞和记忆T细胞究竟在何时或如何不同。

效应T细胞杀死有害的癌细胞和细菌或病毒等细菌。如果一个感染或肿瘤被清除，这个池中的大多数都会死亡，但一个子集会持续存在。这组T细胞经历了更多的重组，形成了长寿命的、自我更新的记忆T细胞，一旦入侵者被第二次检测到，它们就能迅速做出回忆反应。

“新论文确定了向疲惫的发育路径证明前体的早期步骤，并且它们与能够产生效应和记忆T细胞的前体不同，”莱氏表示。“我们确定了分子机制，所以我们现在知道前体群体需要形成疲惫的T细胞的接线，以及保护人口从耗尽耗尽。”

这项临床前研究表明，这些发现可能有助于告知免疫疗法，并可能确定哪些患者可能从某些治疗中获益最大。如果T细胞通路能够被早期绘制出来，那么患者就更有可能对检查点抑制剂等治疗产生良好反应。免疫检查点抑制剂阻断阻止免疫系统攻击癌细胞的蛋白质。

出乎意料的是，研究人员还发现了更多关于被称为PD-1的检查点通路的双重作用。像PD-1这样的检查点分子是药物的好目标，但它们似乎在耗尽的T细胞早期也有功能作用，因为它们防止它们被过度刺激。“耗尽的T细胞的前体实际上可能受益于早期表达PD-1，而稍后我们想要阻断这一途径来重新激活这些耗尽的T细胞，”Wherry说。

下一步是更好地了解这项最新的学习是否可以应用于故意工程到T细胞来执行某种方式。

这些发现有助于定义早期疲劳事件，并有助于区分疲劳T细胞从效应T细胞和记忆T细胞的发育程序，如癌症和慢性感染作者写道。

---

---