Glutamine-blocking药物减缓肿瘤的生长和增强抗肿瘤反应
约翰霍普金斯大学的研究人员开发的复合,块谷氨酰胺代谢能减缓肿瘤的生长,改变肿瘤微环境,促进生产耐用和高活性抗肿瘤T细胞。
毒品,一个“前药”版本的谷氨酰胺拮抗剂堂,就是这样设计的,药物的活性形式是内部功能肿瘤。理论上,这种化合物可以被使用在一个大范围的癌症类型,乔纳森·鲍威尔说,医学博士布隆伯格博士,副主任~ Kimmel癌症免疫疗法在约翰霍普金斯大学Kimmel癌症中心,由于谷氨酰胺的重要作用和他的同事们在促进新陈代谢所需的肿瘤的生长。
他们的研究中,11月7日在网上发表科学的代谢途径,揭示了令人惊讶的差异引发癌症细胞和效应T细胞通路,以前被认为是非常相似的。这些差异可以被当作一个“代谢检查点”在治疗癌症,鲍威尔说。
”的目标谷氨酰胺代谢,我们不仅能够抑制肿瘤的生长,改变肿瘤微环境,也改变了T细胞在某种程度上,我们明显增强免疫治疗癌症,”他说。
尽管谷氨酰胺代谢是一个组件的身体的所有细胞,并前体药物选择性地靶向肿瘤细胞,因为他们是谷氨酰胺的“饥饿”,鲍威尔说。“出现代谢疗法和对我来说,这就是为什么它非常兴奋的是,我们这样的治疗成为优先选择,因为它会影响细胞的最大需求。”
鲍威尔和他的同事检测了唐前体药物,被称为JHU083,在小鼠模型的结肠癌,淋巴瘤、黑色素瘤。
“一开始,我们的想法是,如果我们可以目标肿瘤新陈代谢,我们可以实现两个目标:减缓肿瘤的生长,改变肿瘤微环境,”鲍威尔说。肿瘤microenvironment-the细胞,肿瘤附近的血管和营养非常敌视免疫反应因为它通常是酸性的,缺氧和不营养。“这免疫保护肿瘤周围创建本身在某种意义上肿瘤代谢的直接结果,”他说。
在老鼠中,治疗JHU083导致显著降低肿瘤的生长和改善生存在许多不同的癌症模型,通过破坏肿瘤细胞的新陈代谢及其对肿瘤微环境的影响,研究小组的发现。在许多的老鼠,JHU083治疗导致持久的治疗。这些治疗方法是促进,因为代谢疗法释放天然抗肿瘤免疫反应。当研究人员与新注入的这些癌症的小鼠肿瘤,他们发现几乎所有的老鼠拒绝新的肿瘤,这表明JHU083治疗了一个强大的免疫记忆识别和攻击新的癌症。
他们还把老鼠JHU083 anti-PD-1检查点抑制剂,一种免疫治疗药物,可去除限制癌症细胞在免疫细胞。“起初,我们以为我们需要按顺序使用这两种疗法,以避免任何潜在的影响代谢免疫疗法治疗,”鲍威尔说。“值得注意的是,然而,事实证明,同时结合治疗效果最好,当我们给他们。”Concurrent treatment with the drugs produced improved anti-tumor effects compared with anti-PD-1 therapy alone.
“我们发现JHU083非常积极,非常直接对免疫细胞的影响,我们不得不调查原因,”鲍威尔说。
在分析和比较基因表达治疗肿瘤细胞和一种叫做效应T细胞的免疫细胞,鲍威尔和他的同事们指出代谢相关基因表达的差异,允许他们想在T细胞是如何推动本身相比,肿瘤。
他们发现一些相似之处,但从根本上的代谢编程肿瘤细胞和效应T细胞的免疫细胞是截然不同的,正是这些差异,研究人员利用glutamine-blocking药物。
允许的差异效应T细胞反应的谷氨酰胺堵塞生产长效、高效的肿瘤浸润T细胞似乎鼓舞而不是疲惫的肿瘤微环境。“通过阻断谷氨酸盐新陈代谢,我们让这些细胞更持久,更像一个免疫记忆细胞,”鲍威尔说。
该组织还表明,用JHU083增强治疗肿瘤过继性细胞疗法的疗效,免疫T细胞的免疫疗法的一种收集和大量种植在实验室之前给病人提高免疫反应癌症。这些发现表明,这种新方法还可用于增强一种承诺叫做CAR-T过继细胞疗法。在未来的研究中,鲍威尔和他的同事们想检测JHU083结合不同类型的免疫治疗探索某些肿瘤能否克服JHU083代谢圈套。
潜在的肿瘤发展代谢途径为了避免JHU083的影响可能会发现自己在一个“死胡同,”鲍威尔说。“通过添加额外的抗代谢物,你有可能摆脱耐药肿瘤。”
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