科学家发现有希望的药物组合来治疗致命的儿童脑癌

研究人员设计了一个新的计划来对付一组致命的儿童脑癌，统称为弥漫性中线胶质瘤(DMG)，包括弥漫性内在脑桥胶质瘤(DIPG)，丘脑胶质瘤和脊髓胶质瘤。美国加州斯坦福大学国立卫生研究院和波士顿丹娜-法伯癌症研究所的科学家们发现了一对药物，它们既能杀死癌细胞，又能对抗导致癌症的基因突变的影响。

研究人员发现，panobinostat和marizomib这两种药物联合使用比任何一种都有效药物杀死DMG病人细胞在实验室和动物模型中生长。他们的研究还发现了一个以前未被认识到的弱点癌症细胞科学家们可能会开发出对抗癌症和相关疾病的新策略。研究结果于11月20日发表在《科学》杂志上科学转化医学。

矩阵筛选提供洞察，增加选择

dmg是一种侵袭性、难以治疗的肿瘤，是导致美国儿童脑癌相关死亡的主要原因。dmg通常每年影响几百名4至12岁的儿童;大多数儿童在确诊后一年内死亡。大多数DMG的病例是由组蛋白基因。组蛋白是一种蛋白质复合物细胞核。DNA包裹着组蛋白形成染色质，染色质将DNA包裹在细胞核中。DNA如何缠绕和解开组蛋白受到酶的影响，包括组蛋白去乙酰化酶。这些酶添加或删除化学标签，间接控制基因的开启或关闭。

斯坦福大学神经肿瘤学家米歇尔·蒙杰在一项较早的研究中指出。m.d.， Ph.D.和她的同事们表明，阻断关键组蛋白去乙酰化酶的panobinostat可以将DIPG组蛋白功能恢复到更正常的状态。虽然panobinostat已经在DIPG患者中进行早期临床试验，但其有效性可能有限，因为癌细胞可以学会逃避其影响。因此，Monje的团队想要确定其他可能的药物——以及它们的组合——能够影响癌症。

“很少有癌症可以用一种药物治疗，”Monje说，他是该研究的资深作者，治疗患有DIPG和其他弥漫性中线胶质瘤的儿童。“我们早就知道DIPG需要不止一种治疗方案。我们面临的挑战是，在有数千种潜在选择的情况下，优先选择正确的选择。我们希望这种结合能帮助这些孩子。”

Monje和国家癌症研究所的Katherine Warren医学博士，现在在Dana-Farber癌症研究所和波士顿儿童医院，与Craig Thomas博士和他在国家卫生研究院国家转化科学推进中心(NCATS)的同事合作。Thomas和他的团队利用NCATS的药物筛选专业知识和基质筛选技术来检查药物和药物组合，以确定哪些药物对DIPG患者细胞有毒。

NCATS的机器人化、高通量筛选技术使科学家能够以各种方式快速测试数千种不同的药物和药物组合。科学家可以研究最有前途的单一药物和组合，确定每种药物的最有效剂量，并了解更多这些药物作用的可能机制。

NCATS的研究人员首先研究了单个批准的药物和研究化合物对实验室中从患者细胞培养的DIPG细胞模型的影响。他们把重点放在了既能杀死DIPG细胞又能穿过大脑保护性血脑屏障的药物上，而血脑屏障是治疗患者DIPG有效的药物的必要条件。该团队随后测试了各种组合中最有效的单一药物。

“如此大规模、复杂的药物筛选需要巨大的合作努力，”同样是资深研究作者的托马斯说。NCATS旨在将生物学家、化学家、工程师和数据科学家在某种程度上使这些具有技术挑战性的研究成为可能。”

虽然从这些筛选中有多个有希望的结果，但该团队专注于组蛋白去乙酰化酶抑制剂(如panobinostat)与蛋白酶体抑制剂(如marizomib)的结合。蛋白酶体抑制剂阻断细胞正常的蛋白质循环过程。在一些模型中，panobinostat-marizomib组合对DIPG细胞具有高毒性，包括代表该疾病主要遗传亚型的DIPG肿瘤细胞培养和从患者肿瘤中移植细胞的小鼠。这两种药物的结合还减少了小鼠的肿瘤大小，提高了它们的存活率。在脊髓和丘脑DMG模型中也发现了类似的反应。

机制在起作用

筛选研究还提供了药物作用方式的重要线索。基于这些数据，合作团队随后进行了一系列实验，表明DIPG细胞对这些药物的反应是关闭细胞线粒体中的生化过程，线粒体部分负责产生ATP，为细胞提供能量。这种药物组合实质上关闭了肿瘤细胞ATP的产生。

斯坦福大学医学院的第一作者Grant Lin博士说:“panobinostat-marizomib药物组合暴露了DIPG细胞中一种未知的代谢脆弱性。”“我们没有料到会发现这个，它代表了一个令人兴奋的新途径，可以探索未来弥漫性中线胶质瘤治疗策略的发展。”

目前正在计划进行联合用药和单独使用marizomib的临床试验。

“我们测试的许多药物对DIPG细胞有多种作用，”资深研究作者沃伦说。例如，Panobinostat抑制一种特定的酶，但它在肿瘤细胞中有其他机制，可能有助于其有效性。我们仍在试图了解这些癌细胞中的各种“阿喀琉斯之踵”。这项工作是将临床前数据转化为患者的重要一步。”

Monje强调panobinostat-marizomib联合可能是多疗法策略的重要组成部分，包括利用免疫系统的方法和那些破坏胶质瘤细胞生长所依赖的肿瘤微环境因素的方法。和Warren一样，Monje强调需要更好地理解药物如何靶向和影响DIPG细胞的弱点。

Monje说:“我们与NCATS的工作表明，需要以一种系统的、高通量的方式收集更多的临床前数据，以了解和优先考虑合并的策略和药物。”“否则，我们一次只测试一种或两种药物，在没有基于假设作用机制的临床前数据的情况下设计临床试验。我们希望超越这种猜测，提供临床前证据来指导临床决策和研究方向。”

林补充说:“我们的想法是获得尽可能多的有效工具来对患者产生影响。”

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