心跳的触发器的原子视图
![Cardiac sodium channel structure cartoon with binding of the antiarrhythmic drug flecainide shown as yellow sticks. The channel drawing is superimposed over a heart image. The electrocardiogram's chaotic atrial fibrillation signals (left) shift into a normal rhythm (right). Credit: Catterall and Zheng labs at UW Medicine 心跳的触发器的原子视图](https://scx1.b-cdn.net/csz/news/800a/2019/anatomicview.jpg)
对微小钠通道蛋白质的结构的原子水平研究,产生从心脏的每次节拍开始的电信号,赋予其功能,故障,许多疾病突变破坏的醒目细节,以及对药物的反应。
这种结构信息可能成为为危及生命危及生命的诊断和药物制定更好的诊断和药物的基础心律问题根据华盛顿大学的研究人员在这一领域工作的研究人员。
他们最新的调查结果显示了12月19日细胞在论文中,“心脏钠通道的结构”。高级作者是威廉Catterall和宁铮,都是UW医学院药理学院。第一个作者是Daohau Jiang和Hui Shi,uw博士学位在药理中的研究员。
“心脏钠渠道不仅启动心跳,它的突变也会导致致命的心律失常,抗心律失常的药物直接作用,以控制心律,“Catterall说明。
这心既是管道和电气奇迹。对于每次心跳,电波穿过一颗健康的心脏,以紧密协调的方式控制其填充和泵送。通过心脏组织传播脉冲的速率依赖于处于采取的行动分子水平上在心脏细胞膜存在的微小蛋白质孔隙中。
钠离子 - 一种带电粒子 - 通过细胞外部和内部之间的膜边界中的这些蛋白质通道。
河豚鱼患有一种毒素,可用于神经和肌肉,而不是心脏,钠通道。
这些电压门控钠通道的激活和快速失活是一系列维持稳定心跳的电和生理事件的一部分。
“钠通道与钙通道一起使用音乐会和钾渠道为我们的整个生命达成一致的频率,“郑先生指出。”
研究人员解释说,当钠离子通道不能正常工作时,心脏就会出现问题,甚至会出现危及生命的快速、不协调的收缩。
具体而言,NAV(用于钠的拉丁缩写,电压v)1.5通道具有这种频道中某些突变可能是致命的这种不可或缺的作用,因为心脏中的其他钠通道不能补偿它们的损失。这些突变会导致成人患者危险的心律失常,甚至在儿童和年轻运动员突然死亡。
幸运的是,许多心律节奏紊乱可以用阻塞心脏钠通道的药物治疗。例如,作为UW医学医师Michael Lenaeus,一位UW助理医学教授,一般内科医学,以及研究,注意到,心房颤动或“A-FIB的共同作者,越来越普遍。
这种情况通常可以用药物絮状蛋白有效地治疗。在最近的一项研究中,研究人员试图在其他方面学习野生动物等药物如何在心脏细胞中发现的钠通道的主要形式内。
为了获得渠道的高分辨率,3D地图,科学家们在UW的新Beckman中心使用了高级冷冻电子显微镜。他们希望探讨这些钠通道的重要结构特征,并将其配置与其在正常生理功能,功能障碍的行动相关,疾病的突变,毒素敏感性和抗心律失常药物的药理学。
据科学家介绍,他们的实验提供了了解心脏钠通道许多各个方面的蓝图。
来自这项工作的主要发现:
- 对NAV1.5通道的一些特征的描述,其将其与心脏细胞中发现的其他钠离子通道区分开,以及神经和肌肉细胞。
- 各种心律失常突变的作用模式的结构洞见。钠通道蛋白有许多部分可能被突变破坏。一些突变会干扰钠通道的激活或失活。另一些则通过形成一个通道蛋白孔,使钠持续泄漏,从而导致功能的改变。还有在Brugada综合征中发现的其他突变,可以损害或阻断钠离子的电导。
- 化学洞察心律节奏的药物絮状物如何靶向离子通道的内袋并堵塞导电钠离子的中心孔。
- 区分四抗毒素敏感和不敏感钠通道的结构决定簇。北毒素,潮毒素,潮毒性致毒性毒药是一种钠通道阻滞剂,对神经和肌肉中的钠通道具有高亲和力,但不适用于心脏细胞。
- “感测”电池膜两端电压的重要组成部分的构象的比较,并将通道驱动到激活状态。在他们快速激活后,心脏病钠通道在1到2毫秒内灭活,一个对常规心律至关重要的时间。
研究人员能够确定突变如何扰乱渠道的激活,甚至以各种方式废除其所需的快速失活。
在他们的结论中,研究人员指出,总的来说,他们能够获得的心脏NaV1.5通道详细的高分辨率结构,使他们能够阐明其几个特定的、独特的、为设计和开发更安全、更有效的抗心律失常药物提供重要的化学信息。
“我们对这一标志性钠通道的高分辨率冷冻电镜结构提供了新的结构/功能洞察力,揭示了许多遗传性心律失常的分子机制,并阐明了用于治疗房颤的抗心律失常药物氟卡奈德的确切结合位点和阻断模式。这是我们老龄化人口中日益普遍的问题,”卡特罗尔总结研究结果时说。
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