研究人员确定抗免疫反应目标在胶质母细胞瘤

德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员已经确定了一个顽强的子集挫败的巨噬细胞免疫治疗胶质母细胞瘤与anti-PD-1检查点封锁,提升一个新的潜在的治疗目标几乎一致致命的脑瘤。

他们的研究结果,发表在自然医学,识别巨噬细胞表达高水平的CD73,表面酶的一块重要的免疫抑制分子通路。CD73巨噬细胞是独一无二的强大存在胶质母细胞瘤在五肿瘤类型研究人员分析了。

“通过研究免疫微环境在肿瘤类型,我们发现了一个理性的组合治疗胶质母细胞瘤,”第一作者说桑吉塔•Goswami炮轰道:医学博士泌尿生殖医学肿瘤学博士,助理教授。

胶质母细胞瘤免疫治疗临床试验计划

建立后细胞的出现在人类肿瘤和关联与降低生存,研究人员把他们的假说胶质母细胞瘤的小鼠模型。他们发现结合anti-PD-1和anti-CTLA-4免疫疗法在CD73基因敲除小鼠抑制肿瘤生长和增加生存。

“我们与制药公司合作,发展代理目标CD73前进和胶质母细胞瘤临床试验结合anti-PD-1 anti-CTLA-4检查点抑制剂,“Padmanee Sharma说,医学博士博士,泌尿生殖医学肿瘤学和免疫学教授。

沙玛和他的同事们采取一种方法叫反向翻译。而不是发展假设通过细胞株和动物模型实验,然后翻译临床试验,团队开始通过分析人类肿瘤生成假说的测试在实验室然后把发现的希望人体临床试验。

更有效地扩展更多的癌症免疫疗法,Sharma说,研究人员需要认识到免疫微环境与肿瘤癌症。“理解有什么不同在免疫领域在癌症治疗肿瘤提供了线索和目标,”Sharma说。“这就是为什么我们做了这项研究。”

团队跟踪的人口CD73-positive巨噬细胞通过一个项目的特点免疫细胞五种肿瘤类型中使用CyTOF大规模血细胞计数和单细胞RNA序列。他们分析了94个人类肿瘤在胶质母细胞瘤、非小细胞肺癌和肾脏,前列腺癌和结肠直肠癌的特点的免疫细胞。

CD73细胞较短生存相关

最令人惊讶的发现是一个metacluster 13胶质母细胞瘤的主要免疫细胞发现肿瘤。标记细胞集群中的表达CD68,巨噬细胞,免疫系统细胞,援助或抑制免疫反应。的CD68 metacluster也表达了高水平的CD73以及其他immune-inhibiting分子。团队确认这些发现在9个额外的恶性胶质瘤。

单细胞RNA序列确定的是免疫抑制基因表达与high-CD73-expressing巨噬细胞有关。一个精炼的基因签名细胞525年评估对胶质母细胞瘤样本癌症基因组图谱,并与降低生存。

团队CyTOF质量血细胞计数进行聚类分析五胶质母细胞瘤肿瘤治疗PD-1检查点抑制剂pembrolizumab和7个治疗肿瘤。他们发现三个CD73-expressing巨噬细胞集群持续尽管pembrolizumab治疗。

沙玛和他的同事们注意的流行CD73-expressing巨噬细胞可能导致缺乏tumor-killing T细胞反应和临床疗效不佳。

结合扩展生存在老鼠身上

胶质母细胞瘤的小鼠模型表明,击出CD73独自放缓肿瘤增长和增加生存。

团队治疗小鼠PD-1抑制剂或PD-1和CTLA-4免疫抑制剂检查站。小鼠完整CD73处理组合增加了生存在未经处理的小鼠,而老鼠CD73淘汰联合治疗后住更长时间。没有生存受益anti-PD-1孤单。

“基于数据和先前的研究,我们提出一个联合治疗策略目标CD73 +双封锁PD-1 CTLA-4,”研究小组得出结论,指出anti-CD73抗体在早期研究取得了可喜的成果。

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