2019年12月11日

科学家们揭开了派对毒品的治疗性和成瘾性

斯坦福大学医学院(Stanford University School of Medicine)的研究人员成功地区分了导致非法药物滥用的潜在分子途径和导致其使人感到合群的倾向的分子途径。

这一发现在一项将于12月11日发表的研究中被描述科学转化医学这项研究可能会为以社交尴尬和孤僻为特征的精神障碍带来新的治疗方法。

这些发现是在老鼠实验中得出的。

亚甲二氧基基苯丙胺——更广为人知的是它的首字母缩写MDMA，或者它的街头名称摇头丸——是一种改变思维的毒品，每年有300万美国人使用。摇头丸作为一种派对毒品尤其受欢迎，因为它能给服用它的人一种幸福感，让他们变得非常善于社交——甚至会让他们对陌生人产生一种毫无防备的同理心。这使得MDMA很适合狂欢派对，舞会上有很多密集的、汗流浃背的身体和陌生的面孔。

这也可能使MDMA成为一种很好的精神病学药物。它现在处于后期，多中心临床试验，作为创伤后应激障碍心理治疗的辅助手段。目的是利用MDMA的亲社会效应来加强患者和治疗师之间的联系。因此，经历过创伤的人可能会通过引导治疗来舒服地重温它。

该研究的主要作者、麻醉学、围手术期和疼痛医学助理教授Boris Heifets医学博士说，在美国，大约2500万患有PTSD的人可以从一种药物中受益，这种药物能够在治疗师的办公室里使用一次剂量，达到通常需要几个月或几年才能达到的信任水平。

但是MDMA会让人上瘾。在错误的环境下服用，或重复服用或过量服用，可能会造成危及生命的后果。

“我们已经弄清楚MDMA如何促进社会互动，并表明这与它如何在使用者中产生滥用潜力不同，”该研究的资深作者、南希·弗里德·普利兹克精神病学和行为科学教授罗伯特·马伦卡(Robert Malenka)说。

刺激奖励回路

马伦卡说，MDMA的滥用潜力源于它刺激大脑奖励回路的能力。“大脑的奖励回路告诉我们，某些东西对我们的生存和繁殖有好处。它进化到告诉我们当我们饿的时候食物是好的，当我们渴的时候水是好的，当我们冷的时候温暖是好的。对我们大多数人来说，和朋友出去玩很有趣，因为在我们进化的过程中，这促进了我们的生存。”

奖赏回路中一个重要的连接是神经细胞或神经元之间的连接，它们从一个中脑结构(腹侧被盖区)投射到另一个中脑结构(腹侧被盖区)伏隔核．当这些神经元释放一种叫做多巴胺的化学物质时，伏隔核就会在整个大脑中传递信号，引发奖赏感。

“滥用药物通过在伏隔核中引起非自然的多巴胺激增来欺骗我们的大脑，”马伦卡说。“这种巨大的增加比吃冰淇淋或做爱引起的增加要高得多，速度也更快。”

像所有上瘾的药物一样，MDMA触发伏隔核释放多巴胺。这解释了它的滥用潜力，但留下了一个悬而未决的问题，即为什么它的亲社会效应使大多数其他滥用药物相形见绌。

在这项研究中，斯坦福大学的研究人员表明，大脑中另一种化学物质血清素是造成这种情况的原因。在一种叫做中缝背核的大脑结构中，释放血清素的神经元和释放多巴胺的神经元向伏隔核的同一部分发送投影。神经科学家此前已经证明，实际上MDMA引发的血清素释放远远多于多巴胺。

从老鼠身上推断

研究人员进行了一些实验操作，表明血清素是促进小鼠社会行为的信号物质。科学家们用雄性和雌性小鼠得到了相同的结果。马伦卡说，同样的影响可能也会出现在人类身上，因为在哺乳动物物种的进化过程中，中脑区域一直非常保守。

“你不能问老鼠对其他老鼠有什么感觉，”他说。“但你可以从他们的行为中推断出来。”

研究人员测试了一只被给予相对低剂量MDMA或盐水溶液的“探索者”老鼠，是更喜欢在一个房间里把另一只老鼠放在一个倒置的网眼杯下(以防止老鼠移动)，还是在一个有杯子但没有老鼠的相同房间里。他们一致发现，盐水处理过的探险鼠在与另一只老鼠相处10分钟后就会感到厌倦。但一只被注射了MDMA的探险鼠，它的社交好奇心至少能维持30分钟。

海菲茨说:“给两只老鼠服用MDMA，效果会进一步增强。”“这让你怀疑治疗师是否也应该服用MDMA。”

和人类一样，老鼠喜欢回到它们曾经度过美好时光的地方。这要归结于大脑的奖励回路。为了确定MDMA的成瘾性，研究人员给小鼠注射了与第一个实验中相同剂量的MDMA，但只在小鼠处于一个两室结构的特定房间时。第二天，老鼠对这两个房间都没有表现出偏好，这表明在这个剂量下，药物没有明显地触发奖励回路。

但给予较高剂量MDMA的小鼠表现出其社会和滥用的潜在影响。进一步的测试确定，由MDMA引发的多巴胺分泌对于促进社交并不是必要的。低剂量的MDMA引发了血清素的释放。

科学家们只将MDMA注入老鼠的伏隔核，就能诱导出MDMA的标志性社会性，证明MDMA释放的血清素就是在这里发挥其诱导社会性的作用。

海费茨说:“这种情况到底发生在大脑的哪个部位还没有得到证实。”“如果你不知道某件事发生在哪里，你就会花很多时间弄清楚它是如何发生的。”

这就是科学家们接下来的发现。阻断伏隔核中丰富的特定亚型血清素受体完全抑制了MDMA的亲社会效应。此外，给予老鼠另一种不导致多巴胺释放的血清素释放药物模仿了MDMA的亲社会作用，但没有引起任何上瘾或奖励作用。这种名为芬氟拉明(fenfluramine)的药物是曾经流行的减肥药fen/phen中的“芬”(fen/phen)，它是20世纪60年代开发的两种药物组合。20世纪90年代，30%的服用Fen/phen的患者被发现有心脏疾病的迹象，包括危及生命的肺动脉高压，Fen/phen被撤出市场。