脑肿瘤通过重塑神经元突触来促进生长

贝勒医学院(Baylor College of Medicine)的科学家们发现了新的证据，证明神经胶质瘤是一种致命的脑癌，它会改变邻近神经元的活动，加速恶性循环，从而导致与肿瘤相关的癫痫和肿瘤进展。

他们的研究结果发表在自然，显示Pik3CA基因驱动器的几种变体瘤进展，特别是这两种变异改变了参与突触连接的基因的表达，神经元通过突触连接进行交流。

“使用一种新的功能基因组学策略，我们的研究揭示了胶质瘤细胞和相邻神经元之间的动态相互作用，”通讯作者Benjamin Deneen博士说，他是干细胞和再生医学中心的神经外科教授。“在这方面，胶质瘤肿瘤表现出马基雅维利式的行为——胶质瘤细胞将神经元微环境重塑为过度活跃，这反过来又反馈给肿瘤，促进其自身的生长。”

识别驱动胶质瘤的基因变体

本研究的原始目标是开发一个实验系统，使研究人员能够在脑肿瘤的小鼠模型中识别新的癌症基因。为实现这一目标，合作开始于Deneen Lab和Baylor Co-Author博士Kenneth L Scott之间。他们在一起，他们将他们的小鼠胶质瘤的小鼠模型设计成一种新型的高通量筛选平台，以识别这些PIK3CA变体。

利用他们的新筛选平台，研究人员发现了几种驱动胶质瘤发展的PIK3CA变体。其中两种名为C420R和H1047R的PIK3CA变体脱颖而出，因为它们是肿瘤发展的最强驱动因素。有趣的是，C420R和H1047R胶质瘤中特异表达的一些基因参与了突触的形成，这表明肿瘤可能会影响邻近神经元的突触平衡。

“这些基因变体产生蛋白质，该蛋白质仅在一个氨基酸 - 蛋白质的建筑物块 - 尚的一些变体产生与其他变体的分子曲线产生肿瘤。这非常出乎意料并告诉我们看似类似的pik3ca变体促进通过非常不同的机制促进胶质瘤形成，“Deneen说，他也是Dan L Duncan综合癌症中心的成员，并持有Marianne和Russell Blattner椅子在Baylor。

神经胶质瘤会设置有利于自身发展的条件

为了研究这些不同的机制，Deneen和同事们将注意力集中在突触基因的特征上，假设这些突触基因表达的改变可能导致脑胶质瘤小鼠模型中的癫痫发作、网络超兴奋性和直接的突触变化。为了进行这些研究，Deneen与共同作者Jeffrey L Noebels博士合作，Jeffrey L Noebels博士是神经学、神经科学、分子和人类遗传学教授，也是贝勒医学院卡伦健康保健信托基金会神经遗传学教授。

Deneen说:“突触不平衡可以导致神经元网络连接和兴奋性的广泛改变，在某些情况下最终导致癫痫发作。”癫痫发作是神经胶质瘤的典型特征，但其潜在的细胞和遗传机制尚不清楚。我们将这一发现作为一个机会来探索不同的PIK3CA变体是否可以在胶质瘤中诱发癫痫，同时也了解更多关于肿瘤促进神经元过度兴奋的机制。”

他们的研究表明，实际上，由C420R和H1047R变体驱动的胶质瘤通过诱导突触形成，促进围绕肿瘤周围的神经元中的过度兴奋性早期发作。携带这些肿瘤的小鼠癫痫发作，这些小鼠比其他PIK3CA变体驱动的肿瘤的小鼠在携带肿瘤中出现得多。

挖掘进入介绍C420R和H1047R胶质瘤对其微环境影响的机制的机制，研究人员发现这些胶质瘤选择性地分泌了几种甘氨酸（GPC）家族的分子，并且GPC3推动过筛性和突触重塑。此外，他们发现GPC3本身可以驱动胶质瘤形成。

这些发现提供了一种胶质瘤衍生机制的第一种证据，其在过程中操纵神经元微环境肿瘤进展。

“我们已经发现了一种中央机制，胶质瘤细胞改变神经元以在支持增长的大脑中建立环境条件。治疗上，我们正在积极检查如何短路胶质瘤- 神经元通信可用于治疗这些恶毒脑肿瘤的患者，“Deneen说。

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