研究人员识别癌细胞缺陷驱动抗驾驶型汽车T细胞疗法的缺陷

一些癌细胞拒绝死亡，即使面对强大的细胞免疫疗法，如CAR - T细胞治疗，和来自宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心的新研究揭示了为什么。在一项新的研究中，研究人员描述了癌细胞自身的死亡受体途径如何在决定其对CAR - T细胞的反应中起核心作用。这是第一个研究表明，自然癌症特征可以影响对CAR - T细胞的反应，癌细胞可以驱动CAR - T细胞功能障碍的发展。这些发现可能为未来对CAR - T治疗有耐药性的血癌患者的免疫治疗提供指导。研究结果今天发表在癌症发现，中国癌症研究协会杂志。

汽车T细胞疗法改变患者自己的免疫T.细胞，它被收集并重新编程为潜在寻求和破坏癌细胞。在进入患者的身体后，这些细胞均繁殖和攻击，靶向表达蛋白质称为CD19的细胞。在急性淋巴细胞白血病(ALL)， 10%到20%的病人患有对CAR - T细胞有耐药性的疾病，但直到现在，研究人员还不知道为什么。

“大多数理论都集中在T细胞的缺陷上，但我们在这里所展示的是，问题源于癌细胞本身的一个重要的死亡信号通路，这阻止了T细胞的工作，”该研究的共同高级作者马尔科·鲁埃拉医学博士说，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院血液肿瘤学助理教授，宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心细胞免疫治疗中心成员。Ruella的合著者是Saar Gill，医学博士，宾夕法尼亚大学血液肿瘤学助理教授。

研究人员首先对一种名为Nalm6的ALL细胞系进行了全基因组CRISPR/ cas9筛选，以分离与耐药性相关的途径。CRISPR是一种基因编辑工具，可以有效地针对特定的遗传密码，并在实验和某些情况下的治疗中修改DNA的精确位置。对单个基因功能缺失的细胞进行编辑，并与CAR - T细胞结合24小时，以确定驱动主要耐药性的途径。

该团队发现，在抵抗汽车T攻击的所有细胞中，激活细胞死亡途径（FADD，BID，CASP8和TNFRSF10B）耗尽了涉及的基因，并富集抵抗细胞死亡途径所需的基因（CFLAR，TRAF2和BIRC2）。当他们在动物模型中测试这一点时，效果甚至大于它们在体外观察到的效果。研究人员最初是通过这种差异而神秘的，促使他们研究癌症对试图杀死它的T细胞的影响。这导致了它们的发现，癌细胞长期存活导致T细胞功能障碍。

然后，研究小组通过分析白血病细胞和T细胞(输注前和输注后)中有应答者和无应答者的基因，利用先前CAR - T试验中的儿童患者样本，探索了这些发现的临床相关性。他们发现，从两个临床试验中发现，先前确定的癌细胞信号通路与患者对CAR - T治疗的反应直接相关，进一步表明死亡受体信号通路是ALL中对CAR - T治疗的主要耐药性的关键调节因子。

“我们现在知道抗性发生在两阶段：癌细胞的初始抵抗死亡，其次是癌症共同第一作者Nathan Singh医学博士说，他是Carl June医学博士的博士后研究员，Carl June是免疫治疗的Richard W. Vague教授和细胞免疫治疗中心主任。辛格现在是圣路易斯华盛顿大学医学院的医学助理教授，也是Siteman癌症中心的研究成员。“这一起导致了CAR - T细胞的失效，使疾病得以发展。”

研究人员称，这些发现表明，使用用于汽车T的乳斑供体T细胞可能面对与患者使用的细胞相同的障碍。

“这还将通知未来的研究调查具有克服这种阻力的新的和改进的汽车T细胞，以及瞄准有缺陷的信号通路的疗法癌细胞吉尔说。

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