在小鼠身上发现肝纤维化“开关”
慢性酒精滥用和肝炎会损伤肝脏，通常会导致胶原蛋白和瘢痕组织的堆积。了解这一被称为肝纤维化的过程，可以帮助研究人员开发新的方法来预防或治疗酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和非酒精性扁平性肝病(NAFLD)等疾病。
在2020年1月23日发表的一项研究中胃肠病学在美国，加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员首次证明，肝脏对人体有害纤维化可以通过控制一种叫做肝星状细胞(hsc)的特殊肝细胞群来解决这种疾病的进展。
在肝脏中，hsc以三种形式存在:naïve在健康人群中，在肝病患者中激活，在肝纤维化康复者中灭活。在小鼠和人类肝脏组织中，研究人员发现他们可以通过激活或抑制特定的细胞开关来控制这种细胞开关转录因子这些分子可以“打开”或“关闭”基因。
加州大学圣地亚哥医学院外科副教授Tatiana Kisseleva医学博士说:“我们很高兴地发现造血干细胞具有这种灵活性，我们可以通过操纵相关分子来改变它们的类型。”“这些见解可能使我们能够开发出新的方法来阻止肝纤维化的进展。”Kisseleva和她实验室的研究员Liu Xiao一起领导了这项研究。
在健康人体内，naïve造血干细胞储存维生素A并支持正常的肝功能——过滤血液、代谢药物和产生胆汁酸以帮助消化。但在酒精性肝病或肝炎时，造血干细胞被激活并开始产生胶原蛋白，这是纤维化的标志。
Kisseleva说，这项研究的目标是:1)了解将造血干细胞从naïve状态切换到活性状态的机制;2)找到停止这一过程并使产生胶原蛋白的造血干细胞失活的方法。
Kisseleva和她的团队确定了几种转录区分活性造血干细胞与naïve造血干细胞的因子，并在人类肝脏样本和小鼠模型中研究了它们。他们发现的一些转录因子阻止了造血干细胞的激活或使其失活。当这些naïve-associated转录因子的水平在小鼠造血干细胞中降低时，细胞被激活，胶原蛋白的产生增加并促进纤维化。在缺乏这些转录因子的小鼠中，肝纤维化更为严重。
研究人员还采取了相反的方法，用一种叫做罗格列酮的化学物质刺激其中一种转录因子PPARγ。在罗格列酮治疗的小鼠中，研究人员观察到肝纤维化的消退和纤维瘢痕比未治疗的小鼠更快的消退。
基塞列娃说:“我们基本上发现，我们可以帮助PPARγ通过激活的造血干细胞停止胶原蛋白的产生。”
她说，肝纤维化迫切需要新的治疗靶点。根据美国国立卫生研究院的研究，减肥是唯一已知的减肥方法肝纤维化与NAFLD和NASH相关。减缓疾病进展的治疗药物仅在NASH已导致肝硬化的晚期可用。含酒精的肝脏疾病最常用皮质类固醇治疗，但效果不佳。早期肝移植是唯一被证实的治疗方法，但只在选定的医疗中心向有限数量的患者提供。
为了进一步努力，Kisseleva和团队现在正在探索其他参与维持HSC的转录因子naïveté，并寻找激活剂和抑制剂。他们还计划进一步研究这些转录因子调控的基因，并确定它们是否可以直接靶向使造血干细胞失活。
