致病性阿尔茨海默病级联是由错误的去甲肾上腺素激活信号

在临床实验中,伯明翰阿拉巴马大学的研究人员已经发现一个关键缺失的拼图的阿尔茨海默氏症。允许概念验证试验,使用现有的药物,极大地降低了阿尔兹海默症病理和症状在两个小鼠模型,可能提供立即治疗这种毁灭性的疾病。

这项研究发表在《华尔街日报》科学转化医学。它包括人类大脑组织分析和纵向临床数据支持体内小鼠模型的数据。

“我们的研究提供了平移见解机制淀粉样β蛋白蛋白质毒性,这可能为未来的药物设计有很大影响,”医学博士秦Wang表示博士。“这标识一个淀粉样β蛋白/ G protein-coupled受体相互作用,是一个有吸引力的,针对疾病的治疗阿尔茨海默病的目标。”

有趣的是,发现的病理机制可能也解释了众多的阿尔茨海默氏症的临床试验的失败,有针对性的减少的罪魁祸首阿尔茨海默氏症disease-amyloid蛋白质积聚在大脑。

UAB的医学院,王教授的细胞,发育生物学和整合。

王说,这是被广泛接受的,积累的淀粉样β蛋白寡聚物在大脑中充当一个触发器在τ蛋白诱发病变,这改变了τ蛋白是目标的子弹并杀死神经元在阿尔茨海默氏症。然而,通路连接这两个是未知的。

王先生和他的同事们发现,淀粉样β蛋白寡聚物劫持去甲肾上腺素在大脑神经元信号,这个信号错误重定向激活一个叫做GSK3-beta激酶。激酶激活酶,反过来,hyper-phosphorylatesτ蛋白,使其有毒的神经元。

去甲肾上腺素的重组信号发生在细胞膜受体表面上的神经元称为alpha-2A肾上腺素能受体。这种受体是一个大家庭的一部分G protein-coupled受体检测分子以外的细胞,然后激活一个内部信号,引起细胞反应。在一定浓度的淀粉样β蛋白寡聚物可以激活GSK3-beta,去甲肾上腺素的存在极大地激活的激活了两个数量级,王先生和他的同事们发现。

UAB的研究人员推测,因此,摩尔浓度的淀粉样β蛋白寡聚物在人类的大脑产生致病性GSK3-beta /τ级联阿尔茨海默病的早期阶段。这个理论表明为什么多个临床试验以减少老年痴呆症患者的β-淀粉样蛋白寡聚物水平已经失败,他们不能减少这样的低浓度的淀粉样蛋白水平。

研究细节

的alpha-2A肾上腺素能受体通常这种方式工作结合位点神经递质去甲肾上腺素,绑定激活信号的过程,调动大脑和身体的行动。UAB研究人员发现,淀粉样β蛋白寡聚物绑定到一个单独的网站在alpha-2A肾上腺素能受体,不同于去甲肾上腺素绑定的网站。这发起病理劫持。

这样在第二个网站绑定称为变构绑定。在G protein-coupled受体,变构配体通常改变信号的受体正常生理的一部分。研究者意识到变构绑定后,他们搜查了激酶可能被激活的绑定,这是他们如何识别GSK3-beta。

一些临床数据支持这种机制。研究人员发现,alpha-2A后期的前额叶皮质肾上腺素能受体的阿尔茨海默氏症患者显著增加alpha-2A肾上腺素能受体的活动,而非痴呆,low-pathology控制。同时,从国家阿尔茨海默氏症病例的流行病学分析协调中心显示,服用此药clonidine-an活化剂的alpha-2A肾上腺素能受体用于降低血液pressure-worsened认知障碍患者的认知功能。此外,可乐定的不利影响更严重的痴呆患者还强。可乐定的使用没有影响与认知正常受试者。

王先生和他的同事测试了现有drug-idazoxan-in小鼠模型阿尔茨海默氏症。Idazoxan是alpha-2A肾上腺素能受体拮抗剂已在临床试验正在调查抑郁症。假设是idazoxan堵塞alpha-2A肾上腺素能受体在淀粉样β蛋白的存在病理显示治疗的潜力。证实在老年小鼠的模型。

八周的老鼠接受idazoxan岁8个月开始,当β-淀粉样蛋白斑块已经存在于大脑和alpha-2A肾上腺素能受体显示增强的活动。与控制相比,阿拉巴马大学的研究人员发现:1)Idazoxan逆转hyperactivation GSK3-beta的老鼠的大脑,给予额外的支持的关键作用alpha-2A肾上腺素能受体在介导amyloid-beta-induced GSK3-beta体内的活化;2)在idazoxan-treated阿尔茨海默病模型小鼠的大脑皮层,淀粉样β蛋白负荷的程度较低,表明堵塞alpha-2A肾上腺素能受体减缓淀粉样β蛋白病理学的发展;3)Idazoxan治疗炎症小胶质细胞的密度降低,建议减少神经炎症;4)减少τhyper-phosphorylation Idazoxan治疗,表明封锁alpha-2A肾上腺素能受体有效缓解amyloid-beta-inducedτ病理学;和5)Idazoxan-treated老年痴呆症的模型小鼠进行近正常小鼠,并显著优于未经处理的小鼠阿尔茨海默的模型,在两个测试的认知功能。

“这些数据都表明,阻断去甲肾上腺素信号通过alpha-2A肾上腺素能受体是一种有效的策略来改善病理和认知赤字与淀粉样β蛋白有关,”王说。

“alpha-2A肾上腺素能受体阻滞剂如idazoxan开发用于其他疾病,并再利用这些药物可能是一个潜在的有效的,现成的策略治疗阿尔茨海默氏症,”王说。“此外,我们的数据表明,淀粉样β蛋白/ alpha-2A肾上腺素能受体相互作用是一个有吸引力的,针对疾病的治疗阿尔茨海默氏症,因为目标alpha-2A肾上腺素能受体/ GSK3-beta /τ级联可以激活只在β-淀粉样蛋白寡聚物的存在。”

“直接针对淀粉样β蛋白变构/ alpha-2A肾上腺素能受体界面不会干扰正常alpha-2A肾上腺素能受体功能,”王说,“因此不太可能导致并发症延长剂量阿尔茨海默病治疗的必要条件。”

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