2020年1月7日

研究揭示了一种增强黑素瘤免疫治疗反应的新方法

桑福德·伯纳姆·普瑞比斯医学发现研究所的科学家们发现了一种提高免疫系统对抗癌症能力的新方法。这项研究是与纽约大学朗格尼分校的珀尔马特癌症中心合作进行的，使用老鼠模型来确定Siah2蛋白在控制称为T调节细胞(treg)的免疫细胞中的重要性，这种细胞限制了目前使用的免疫疗法的有效性。这项研究为在治疗失败的情况下进行免疫治疗提供了一种新的途径自然通讯．

“虽然Siah2参与控制癌症发展的活动，但这项研究提供了第一个直接证据，证明它在癌症发展中的作用免疫系统Sanford Burnham Prebys的肿瘤启动和维持项目教授、该研究的资深作者泽夫·罗奈博士说。“我们的研究表明，PD-1抑制剂可以用于治疗目前对这种疗法没有反应的肿瘤，当给缺乏Siah2基因的小鼠使用时，从而提供了一种扩大免疫疗法有效性的手段。这些发现也为我们寻找阻断Siah2的药物的努力提供了进一步的理由。”

利用个体免疫系统的力量摧毁肿瘤的癌症免疫疗法的发展，给某些癌症的治疗带来了革命性的变化。对于一些患有晚期黑素瘤(一种致命的皮肤癌)的患者来说，这种治疗将生存期从数月延长到了数年。然而，这种疗法只对40%的晚期黑色素瘤患者有效。Ronai实验室的研究提供了一种新的方法，使这种治疗对目前对抗pd -1治疗没有反应的个体有效。

罗奈解释说:“在我们的研究中，缺乏Siah2基因的小鼠能够对黑色素瘤发起免疫攻击。此外，Siah2在免疫治疗中对‘冷’肿瘤(那些对免疫治疗没有反应的肿瘤)的有效性被Siah2突变小鼠的PD-1封锁有效地消除了。”

“了解肿瘤免疫的基本机制将最终帮助我们提高免疫治疗的有效性，”加州大学伯克利分校霍华德·休斯研究员、细胞与发育生物学教授迈克尔·赖普博士说。“这项研究揭示了影响癌症免疫治疗有效性的关键免疫细胞成分调控的一个重要层面，强调了开发Tregs抑制剂的必要性，其中Siah2抑制剂具有前景。”

科学家们多年前就知道，Siah2参与了细胞对缺氧(低氧)和未折叠蛋白的反应——肿瘤利用这两个过程来保持生长。罗奈研究这种蛋白质近十年，希望能找到更好的方法癌症治疗:他的团队目前正致力于开发一种能阻断这种蛋白质的小分子药物。现在，罗奈的研究表明，这种蛋白质在调节免疫系统对肿瘤的反应方面也发挥着重要作用。

在这项研究中，科学家们使用了不产生Siah2蛋白的转基因小鼠，然后引入braf突变型黑色素瘤——大约一半的人类黑色素瘤都会发生这种突变。这种方法使研究人员能够研究Siah2在肿瘤微环境中的作用，而免疫系统是其中的主要组成部分。在Siah2基因缺失的情况下，黑色素瘤肿瘤消退——这与携带Siah2基因的小鼠形成鲜明对比，后者的肿瘤继续生长。给这些小鼠进行抗pd -1治疗有效地消除了黑色素瘤，从而证明了一种增强当前免疫疗法有效性的新途径。

深入研究后，科学家们发现，在Siah2突变小鼠中，肿瘤被杀手而非Treg免疫细胞浸润，这表明免疫系统在清除肿瘤时更加活跃。Treg细胞的缺乏归因于细胞增殖和招募的减少肿瘤因为Siah2的作用和它对细胞周期调节蛋白的控制。