编辑RNA对三阴性乳腺癌提供精确打击

靶向抗癌治疗为许多乳腺癌患者带来了更好的结果和更少的副作用。但到目前为止，精准医疗的进步还没有惠及被诊断患有所谓三阴性乳腺癌的人。

斯克里普斯研究所的化学家Matthew D. Disney博士在实验室开发了一种创新化合物，提供了一种新的潜在干预途径。出版于1月20日那一周美国国家科学院院刊在美国，迪士尼团队的论文描述了一种化合物，这种化合物在老鼠体内会被唤醒癌症细胞自毁系统，杀死癌症并阻止它们的扩散，同时不伤害健康细胞。

虽然大多数药物是通过与蛋白质结合起作用的，但迪士尼的化合物首先会附着在一个不常见的靶标上，这个靶标是一种被称为microRNA前体的分子，与沉默有关基因转录．接下来，它招募并激活细胞自身的处理系统来摧毁它。MicroRNA-21因其在转移中的作用而被称为致癌RNA。它的过量预示着三阴性患者的存活率较低乳房癌症。

三阴性乳腺癌缺乏对目前可用的精确抗癌药物敏感的特征。有10%到15%的乳腺癌患者被诊断出患有这种疾病，因为他们的肿瘤对雌激素和孕激素的敏感性以及HER2蛋白的产生都呈阴性，使得传统的化疗成为一线治疗手段。

“每八个女性中就有一个会患乳腺癌。不幸的是，目前还没有针对三阴性的精准药物乳腺癌患者．通常情况下，这些癌症会转移——它们会扩散。这种转移可能导致死亡，”迪士尼说。“我们问自己，我们是否可以开发一种化合物，可以针对导致癌症转移的基因，引导三阴性乳腺癌细胞自我毁灭。”

迪士尼说，他在2014年开发了一种工具，用来识别可药物的RNA结构和与之结合的化合物，名为ingina，揭示了众所周知的大海大针，一种选择性结合microRNA-21的化合物。

迪士尼的团队将优化后的化合物与另一种分子结合，该分子可以招募并激活一种rna切割酶，这种酶是我们免疫系统的一部分。通过这种方式，该化合物能够破坏microRNA-21目标。

迪士尼将这种精确的目标-摧毁系统命名为“RIBOTAC”，是“核糖核酸靶向嵌合体”的缩写。该工具代表了一种基因表达编辑器，可以精确地从RNA中删除与疾病相关的序列。

迪士尼团队花了相当大的精力研究ininna识别的化合物是否具有选择性，也就是说，它是否针对microRNA-21而不产生意外的脱靶效应。他们研究了乳腺癌细胞蛋白质产生的显著变化，并发现了一个有利的结果。

Matthew Costales博士，迪士尼的研究生之一，是这篇论文的第一作者。科斯泰尔斯说，各种基于细胞和小鼠的测试产生了预期的结果。

“一般来说，参与基因组稳定性的蛋白质上调，而致癌基因下调，这与敲除microRNA-21所发生的情况一致，”Costales说。“总的来说，这意味着在小鼠模型中，乳腺癌向肺的扩散大幅减少。”

除了三阴性乳腺癌在美国，该团队发现这种化合物可以大幅降低黑色素瘤和肺癌细胞系的侵袭性，这些细胞系的microRNA-21活性出现异常。它对健康的乳腺组织没有明显的影响。

迪士尼表示，这是一种打破常规的治疗方法的早期阶段。传统药物通过与蛋白质结合发挥作用，因为它们的结构比RNA更复杂，而RNA只有4个碱基。迪士尼说，他的团队采用的化学策略克服了这一障碍。

“从这项研究中很明显，靶向RNA的化合物可以像化合物靶向蛋白质，甚至是那些旨在破坏有毒序列的蛋白质，”迪士尼补充道。“我们预计，针对rna进行破坏的小分子将得到广泛应用。”

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