CLL治疗的单细胞测序:共享遗传程序，患者特异性执行

奥地利科学院分子医学CeMM研究中心、维也纳路德维希玻尔兹曼罕见和未确诊疾病研究所、雷根斯堡大学医学中心的研究人员，国家血液学和传染病研究所和布达佩斯的赛梅维什大学使用单细胞测序和表观遗传学分析，对靶向白血病治疗的反应进行了前所未有的详细研究。论文发表在杂志上自然通讯揭示了慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者使用靶向抗癌药物伊布替尼开始治疗的精确分子程序。虽然所有患者都参与了这个项目，但执行的速度却大相径庭。这些结果将有助于制定将CLL作为一种慢性疾病进行管理的个性化策略，这对于作为一种老年人疾病的CLL尤其相关。

CLL是西方世界最常见的血癌(白血病)，约占所有癌症患者的1.2%。这种类型的癌症始于淋巴细胞(一种白色的血液)细胞)在骨髓中产生。CLL的特点是异常淋巴细胞(B细胞)的增殖不能成熟和生长失控。这些不正常的细胞积聚在骨髓和淋巴结，取代其他健康细胞类型，阻碍其正常发育。由于该疾病的临床和分子异质性，为每个患者找到最合适的治疗是一个挑战，一些患者面临缓慢的疾病进展，而另一些患者面临快速进展，需要快速医疗回复。

癌症药物ibrutinib是一种布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，在大多数CLL患者中具有显著疗效。由于其临床疗效和大部分可耐受的副作用，它正成为大多数需要治疗的患者的标准护理。然而，它不能治愈疾病，患者必须接受长期治疗。CeMM的Christoph Bock和他的团队研究了CLL细胞和其他免疫细胞对伊布替尼治疗CLL患者反应的分子程序。他们的目标是了解表观遗传和转录模式，以预测治疗对CLL细胞产生影响的速度，以及疾病在每个患者身上产生反应需要多长时间。

在之前的研究中，科学家们只研究了ibrutinib分子反应的具体方面，主要集中于基因耐药性或癌细胞的转录组反应。这是第一次，CeMM研究人员提供了一个全面的基因组规模，时间分辨的分析，在主要患者样本中对该药物的调控反应。作者使用免疫表型、单细胞转录组分析(scRNA-seq)和染色质定位(ATAC-seq)联合监测CLL细胞和其他免疫系统细胞类型的活性、调控和表达。重要的是，他们在伊布替尼治疗期间的8个预先确定的时间点上进行了这项分析，在开始治疗后的标准240天内跟踪了7名患者。

通过对结果数据集的综合生物信息学分析，作者能够高分辨率地描述伊布替尼如何随着时间的推移在所有患者的癌细胞上诱导非常一致的连锁事件。他们发现，伊布替尼首先作用于CLL细胞活动的中心，导致建立CLL细胞癌细胞身份的基因关闭，然后将它们置于休眠状态。这意味着癌症细胞停止分裂，但安静地存活，等待合适的环境条件再次开始增殖。

AndréRendeiro，托马斯克鲁塞格鲁伯及其同事的目前研究是与南方害虫中央医院国家血液学和传染病国家血液学和传染病研究所与血液学和干细胞移植部的跨学科合作的结果。布达佩斯（匈牙利）塞梅利大学病理与实验癌症研究。它构成了对靶向治疗的分子反应的第一高分辨率，多常规时间序列之一癌症患者，为分析药物诱导的调控程序、识别靶向治疗的分子反应标志物建立了一种广泛适用的方法。最后，该研究有助于根据特征分子标记将患者分为快反应者和慢反应者，并为开发基于伊布替尼的CLL联合治疗开辟新的方向。

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