新的小分子治疗阿尔茨海默病和Dravet综合征

格莱斯顿的研究人员与罗氏(Roche)团队成员基因泰克(Genentech)合作，展示了一种新的实验药物对阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)小鼠模型和一种罕见的癫痫遗传形式Dravet综合征(Dravet syndrome)的治疗效果。这种小分子会增加神经递质(NMDA)受体的活性，这些受体位于突触(神经元之间的连接点)。这些受体通过加强神经元之间的交流来支持认知和记忆。这项新的研究表明，增强突触NMDA受体的活性有助于恢复大脑的正常节奏，并提高记忆力。

“在此之前，我们还没有理想的工具来增强突触NMDA受体，”格拉德斯通的副研究员豪尔赫·帕洛普博士说，他是该研究的高级作者，该研究发表在杂志上细胞的报道。“现在，靶向这些受体的能力为治疗认知障碍开辟了许多新的可能性。”

“这是我们第一次探讨了这种类型的实验药物在动物模型中做了什么，”Genentech的科学家Jesse Hanson表示，新论文的牵头作者。“看到对大脑的影响非常令人欣慰电活动和动物的行为。“

NMDA受体的异常活动长期以来一直与神经精神疾病、癫痫和神经退行性疾病有关。但是，之前的一些改变NMDA受体功能的化合物是通过与所有亚型的NMDA受体结合来发挥作用的，它们要么完全阻断受体，要么使它们处于永久的活性状态。研究人员推测，仅调节活跃突触上的受体可能通过增强突触功能和增加神经元交流来帮助多种认知疾病。

2016年，基因泰克的研究人员首次报道了一种新型实验性药物的开发，这种药物可以选择性地与NMDA受体的一种亚型结合——这种亚型只存在于突触。这种新药的独特之处在于，它不是直接激活受体，而是主要在神经递质作用下放大受体的信号，神经递质是神经元用来相互交流的化学物质。

“这些化合物增强了自然发生的突触活动，而不是一直激活受体，”格拉德斯通的工作科学家、论文的第一作者之一柯兰·马(Keran Ma)说。“因此，活跃的突触以一种更具有生理相关性的方式增强。”

格莱斯顿和基因泰克的研究人员合作测试了一种新的实验性药物，基因0723，对阿尔茨海默病和Dravet综合征的小鼠模型的效果。在这篇新论文中，他们报告说，GNE-0723减少了一种被称为低频振荡的大脑活动。即使是健康人也会自然地发生这种振荡，但在阿尔茨海默氏症和Dravet综合征中更为突出，而且可能与癫痫性大脑活动有关，这可能导致认知和记忆受损。当研究人员用基因0723治疗模拟阿尔茨海默病或Dravet综合征的小鼠时，低频振荡恢复到健康对照组小鼠的水平，癫痫活动停止。

加州大学旧金山分校神经学副教授帕洛普说:“治疗后，我们看到的是神经活动的全脑变化，使大脑转向更活跃的状态，促进学习和记忆。”

事实上，患病的老鼠在接受实验药物治疗几周后，在学习和记忆测试中比未接受治疗的老鼠表现得更好——它们学习得更快，记忆保存得更久。

两种不同类型的脑细胞——中间神经元和兴奋细胞——都有NMDA受体，未来的研究将解决哪种细胞类型负责基因0723的有益作用。

在Genentech，Hanson还解释说需要更多的研究来了解这类实验药物如何影响大脑功能。“现在，我们专注于使用GNE-0723作为研究工具，以了解当您增强NMDA时会发生什么受体,”汉森说。“这是了解基础生物学和疾病机制的有力工具。”

这篇论文“GluN2A NMDA受体增强改善Dravet综合征和阿尔茨海默病模型中的大脑振荡、同步和认知缺陷”将在该杂志上发表细胞的报道2020年1月14日。

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