研究表明，治疗先进的新策略，进展胆管癌

俄亥俄州立大学综合癌症中心arthur G. James癌症医院和Richard J. Solove研究所(OSUCCC-James)的研究人员领导的一项新研究显示，一种有希望的靶向药物如何在罕见的、致命的胆管癌患者身上产生耐药性。

该研究报告了期刊分子癌治疗方法，也表明在病情进展时添加另一种药物可能会使患者重新敏感肿瘤细胞一种被称为FGFR抑制剂的初始药物

“虽然大多数患者患有FGFR阳性胆管癌在临床试验中受益于新的FGFR抑制剂，但不幸的是，大多数患者会发展出对这些药物耐药的癌症，”研究负责人Sameek Roychowdhury医学博士说，他是OSUCCC-James的一名医学肿瘤学家和研究员。“我们相信这项研究是理解的重要一步耐药性，并改善FGFR基因突变异常引起的癌症和其他癌症的治疗。“

结果还表明，循环肿瘤DNA的循环肿瘤DNA的碎片，其导致FGFR抑制剂的抗性可能露出抗性突变的存在，并且标记患者应开始服用额外药物的时间，MTOR抑制剂。

胆管癌的成功治疗具有挑战性，因为该疾病通常在晚期诊断，五年生存率为2%。较早诊断的患者由于疾病复发率高，五年生存率也较低。15 - 20%的胆管癌患者中存在FGFR基因异常激活，FGFR抑制剂在70% - 80%的患者中显示有效，直到出现耐药性。在OSUCCC-James有六项关于FGFR抑制剂的临床试验研究。

第一作者Melanie Krook博士是Roychowdhury实验室的博士后研究员，他说:“更好地理解治疗耐药性是如何形成的，以及如何预防它，对于改善胆管癌和其他由FGFR突变引起的癌症的治疗至关重要。”

“我们的研究结果表明，接受FGFR靶向治疗的胆管癌患者可能从mTOR抑制剂等其他药物的联合治疗中获益。需要更多的实验室研究来确定这种组合的最佳先导策略，”她补充说。

在这项研究中，Roychowdhury, Krook和同事检查了FGFR (成纤维细胞生长因子受体）基因在癌症细胞在经历疾病进展和发展对FGFR抑制剂infigratinib的疾病进展和发育抗性之后的胆管癌患者。

研究人员鉴定了患者肿瘤细胞中的两次获得的FGFR突变，其赋予FGFR抑制剂的抵抗力。然后使用它们癌症细胞系要了解突变导致MTOR生化途径的激活。即使在FGFR抑制剂存在下，这使得癌细胞即使在存在下也会生长。将MTOR抑制剂添加到细胞上恢复了对FGFR抑制剂的敏感性。

重要发现

• 两种获得的FGFR2突变，p.E565A和p.L617M，被证明驱动了对FGFR抑制剂inffigratinib的耐药性。
• p.E565A突变上调mTOR信号通路，使胆管癌细胞对infigratinib和其他FGFR抑制剂脱敏。
• 一个药品抑制mTOR途径恢复细胞对Infigratinib和其他FGFR抑制剂的敏感性。

“总的来说，我们的研究结果表明，在进展时给予的MTOR抑制剂可以将肿瘤细胞重新敏感到对这些代理商的患者的患者中的FGFR抑制剂，”Roychowdhury说。

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