研究人员发现了肾癌的新弱点

德克萨斯大学西南分校的一名研究人员领导的团队发现了肾脏肿瘤的一种新的易感性，这是男性和女性癌症死亡的第10大常见原因。

在他们的调查中最常见的类型肾癌，称为清除单元格肾细胞癌张青博士和他的同事们发现了一种治疗肿瘤同时保留附近健康组织的可能方法。

他们的研究揭示了一种机制，通过这种机制可以丧失免受癌症或贫氧（缺氧）环境可以促进的肿瘤的生长他解释说，通过癌细胞的氧传感途径。它们的作品指向抑制称为TBK1的酶，这是一旦蛋白质丢失，就变得更活跃，作为潜在的癌症斗争策略。

由于肾癌通常对最先进的治疗方法有耐药性，因此迫切需要新的治疗方法，张教授说，他是一名病理学副教授，也是该研究的通讯作者，该研究最近在网上发表癌症的发现。

美国癌症协会估计，2019年，肾癌和肾盂癌影响了美国约7.4万人，导致近1.5万人死亡。最近，有研究表明，用一种叫做缺氧诱导因子2α (HIF2α)抑制剂的药物治疗可以阻断某些肾癌的肿瘤生长。然而，只有一小部分肿瘤对这种疗法有反应，大量患者对这种疗法产生了耐药性。张说:“我们需要确定单独或与HIF2α抑制剂联合使用的其他策略。”

先前的研究发现，70%到80%的肾癌显示出一种名为von Hippel Lindau (VHL)的关键肿瘤抑制基因功能的丧失。张说:“之前的研究表明，失去该基因的蛋白质产品会模拟许多实体肿瘤在缺氧条件下生长的情况。”

基于这一知识，研究人员旨在识别具有潜在治疗作用的酶，以对抗肾癌VHL蛋白丢失。

“我们确定了一种特殊的酶，叫做TBK1 (TANK-binding kinase 1)，它在肾癌VHL丢失患者中高度激活，”张教授在北卡罗来纳大学教堂山分校(University of North Carolina at Chapel Hill)时就开始了这项研究，在他去年到达德克萨斯大学西南分校(UT Southwestern)后继续进行。

TBK1是一种最适合其在先天免疫中的作用的酶，其中在检测病毒入侵者的刺痛细胞感测途径中重要。为了在癌症的背景下研究酶活性，科学家对几种VHL蛋白质缺乏的CCRCC细胞系进行了一系列实验，以了解当TBK1活性降低时会发生什么。具体而言，它们使用CRISPR基因编辑技术去除使TBK1的基因，药理学减少的酶活性，并使用小分子降解TBK1蛋白。

Zhang说:“我们发现抑制TBK1的活性可以减缓或阻断癌细胞的生长。”

在癌症和健康的对比实验中细胞研究人员发现，该策略抑制了VHL缺陷的ccRCC细胞的肿瘤生长，而不影响VHL蛋白水平正常的健康细胞。“这表明这种策略具有选择性致死的潜力，杀死癌细胞而不伤害健康的细胞，”张说，他是德克萨斯癌症预防和研究所(CPRIT)的学者。

由于缺氧被认为发生在大多数肿瘤中，这项研究可能具有更广泛的意义。他说，研究人员发现，缺氧可以通过与VHL损失相同的机制增加TBK1的活性，即通过细胞的氧感通路。他说:“我们相信，靶向和操纵TBK1活性——可能使用已经在研究的治疗其他癌症的药物——可能会使其他癌症患者受益。”

TBK1在先天免疫系统的抗病毒反应中是细胞信号转导的中心，所以研究人员想知道该蛋白的免疫系统活动是否与他们在肾癌中观察到的效果有关。为了做到这一点，他们研究了tbk1耗竭的情况癌症细胞研究控制细胞先天免疫反应途径的基因所产生的蛋白质是否受到影响。他们不是。这一发现表明TBK1在癌症中的新作用不同于该酶在免疫系统中的功能。

接下来的步骤包括尝试优化小分子在本研究中使用并在CCRCC中测试它们肿瘤张说。此外，最近来自其他实验室的研究表明，TBK1的消耗可以提高一类被称为免疫检查点抑制剂的抗癌药物的有效性。因此，这是未来研究的另一个有趣领域，他补充道。

“我们建议TBK1是一个有希望的潜在治疗目标肾脏癌症,”张先生说。

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