基因被确定为帕金森痴呆的潜在治疗靶点

痴呆是帕金森病(一种以震颤、僵硬、运动缓慢和平衡受损为特征的进行性神经系统疾病)最严重的后果之一。80%的帕金森患者在确诊后20年内会发展成痴呆，而携带APOE基因特定变体的患者患病风险特别高。

在新的研究中，圣路易斯华盛顿大学医学院的科学家已经找到了一个线索到帕金森，帕索和痴呆。他们发现，有害的帕金森的蛋白质通过具有高风险的小鼠的大脑更快地迅速地传播，并且记忆和思维技能在帕金森的携带变种的人们越来越迅速地恶化。2月5日公布的调查结果科学翻译医学可能导致针对载脂蛋白e的治疗来减缓或预防载脂蛋白e认知能力下降帕金森氏症患者。

“痴呆症对帕金森患者和他们的照顾者造成了巨大的伤害，”阿尔伯特(格斯)戴维斯医学博士说，他是神经学助理教授，也是这项研究的主要作者。“痴呆症的发展通常决定了帕金森氏症患者是能够呆在家里，还是必须进养老院。”

据估计，美国有93万人患有帕金森症。这种疾病被认为是由一种叫做α-突触核蛋白在大脑中负责运动的部分积累起来。结块会损伤并杀死脑细胞。

认知问题往往在运动症状出现多年后出现。与运动问题有关的蛋白质簇也与痴呆症有关，但这是如何发生的尚不清楚。戴维斯和他的同事们——包括资深作者戴维·霍尔茨曼，医学博士，安德鲁·b和格雷琴·p·琼斯教授，神经病学系主任——在载脂蛋白e的危险性中找到了线索。

一种名为APOE4的载脂蛋白e变体会将患阿尔茨海默氏症的风险增加三到五倍。和帕金森病一样，阿尔茨海默病是一种神经退行性疾病，是由有毒蛋白质簇在大脑中扩散引起的，尽管其中一些蛋白质是不同的。APOE4增加了阿尔茨海默氏症的几率，部分原因是它刺激阿尔茨海默氏症的蛋白质聚集成块，损伤大脑。研究人员怀疑，APOE4类似地触发了帕金森氏症毒性蛋白簇的生长。

用一种形式的alpha-syncumin易于克隆，戴维斯，霍尔茨曼及其同事研究小鼠，遗传修饰小鼠以携带Apoe-apoe2，apoe3或apoe4-或opo的人类变体。

研究人员发现，APOE4小鼠比APOE3或APOE2小鼠有更多的α -突触核蛋白簇。进一步的实验表明，在APOE4小鼠中，结块也扩散得更广。总之，研究结果表明，APOE4直接参与了小鼠大脑疾病症状的加重。

“真正引人注目的是，APOE2基因小鼠的影响比其他小鼠小得多，”戴维斯说。“它实际上可能有保护作用，我们正在对此进行研究。如果我们确实发现APOE2具有保护作用，我们就可以利用这一信息来设计降低痴呆症风险的治疗方法。”

为了研究载脂蛋白e变异对帕金森氏症患者痴呆症的影响，研究人员分析了来自三组不同帕金森氏症患者的公开数据。其中两个队列——一个来自帕金森进展标记计划(Parkinson’s Progression Markers Initiative)，有251名患者，另一个来自华盛顿大学运动障碍中心(Washington University Movement Disorders Center)，有170名患者——已被跟踪数年。在这两组研究中，APOE4患者的认知能力下降速度都快于APOE3患者。拥有两个APOE2基因副本的人非常罕见，但在研究期间，拥有两个APOE2基因副本的三名患者都没有表现出任何认知能力下降。

第三组来自神经遗传学研究联盟，由1030名帕金森患者组成认知能力只被评估过一次。研究人员发现，与APOE3或APOE2患者相比，APOE4携带者在更年轻的时候就出现了认知问题，在接受评估时也有更严重的认知缺陷。

“帕金森氏症是最常见的，但还有其他一些罕见的疾病也是由-突触核蛋白聚集引起的，治疗方法也非常有限，”戴维斯说。“用治疗方法靶向载脂蛋白e可能是改变这类疾病进程的一种方法。”

载脂蛋白e不会影响帕金森病的总体风险，也不会影响运动症状恶化的速度，因此，以载脂蛋白e为靶点的治疗可能会避免痴呆，而不会对其他症状产生任何影响。即便如此，它也可能是有益的，戴维斯说。

“一旦帕金森症患者发展成痴呆症，他们及其家人在经济和情感上的代价将是巨大的，”戴维斯说。“如果我们能降低他们患痴呆症的风险，我们就能显著提高他们的生活质量。”

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