基因疗法产生新的神经元来治疗亨廷顿氏病

亨廷顿舞蹈病(HD)是一种罕见的疾病，其特征是舞蹈病异常运动，由亨廷顿(Htt)基因突变和大脑区域纹状体神经变性引起。由前宾夕法尼亚州立大学(Penn State University)教授、现领导中国暨南大学(Jinan University)脑修复中心的龚宸博士(Gong Chen)领导的一个研究小组，已经开发出一种新的基因疗法，可以在HD小鼠模型中再生功能性新神经元。著作已于自然通讯2020年2月27日。

我们正在开发一系列基于neurod1的基因疗法在大脑内部重新编程神经胶质细胞直接转化成具有功能的新神经元来治疗各种大脑疾病，包括亨廷顿氏症、阿尔茨海默氏症、中风、渐冻人症等等，”陈博士说。陈博士补充说:“因为我们大脑中的每一个神经元都被支持的胶质细胞包围着，这种直接胶质到神经元的转换技术在神经再生效率和无需担心免疫排斥方面比干细胞移植治疗具有巨大优势。”

陈博士是早期利用脑内胶质细胞在小鼠大脑中过表达神经转录因子来再生功能新神经元的先驱之一。NeuroD1 (neurogenic differentiation 1)就是在正常大脑发育过程中促进神经元生成的因子之一。Chen的团队此前已经证明，神经d1在小鼠大脑中的表达可以直接将皮质星形胶质细胞(胶质细胞的一种亚型)转化为功能神经元(Guo等。细胞干细胞, 2014;陈等人。分子治疗, 2019;Zhang et al .,BioRxiv, 2018)。最近，陈的团队首次进一步报道，这种星形细胞到神经元的直接转换可以在非人灵长类动物的大脑中成功复制(Ge et al.，BioRxiv,2019)。

陈的团队此前发现，neurod1生成的神经元主要是谷氨酸能神经元，占人类大脑神经元总数的80%以上，是大脑活动的主要驱动力。而HD是由GABAergic神经元变性引起的，GABAergic神经元是一种抑制性神经元，占纹状体区域神经元的90%以上。“为了生成GABAergic神经元，我们将NeuroD1与另一个转录因子Dlx2结合，该转录因子已知在早期大脑发育过程中生成GABAergic神经元，并在HD小鼠中成功地将纹状体星形胶质细胞转化为GABAergic神经元，”这篇文章的第一作者郑伍博士说。“重要的是，在这里我们使用腺相关病毒(AAV)载体，这已经被FDA批准作为一个常见的基因治疗载体，在许多临床试验中，开发一种新的基因治疗HD，”Wu博士强调AAV基因治疗方法。

在本次HD小鼠研究中，Dr. Chen和同事报道了aav感染的纹状体星形胶质细胞80%直接转化为GABAergic神经元，剩余的星形胶质细胞可以增殖并自我补充。基本上所有新生的神经元都具有电生理功能，与其他神经元形成突触连接。他们进一步证明，新生成的神经元可以将轴突投射到正确的靶区，这表明它们已经融入了全局大脑电路。陈说:“这项HD研究最令人兴奋的发现是基因治疗的HD小鼠显著的运动功能恢复和显著的寿命延长。”

我们的再生基因治疗方法与常规基因不同治疗这通常是针对突变体的基因通过纠正基因突变或减少突变基因产物，如减少HD患者的mHtt聚集，”陈博士说。“显然，在早期减少mHtt聚集可能减缓疾病进展，但它不能再生新的神经元晚期患者。一个理想的方法可能是将我们的神经再生方法与基因矫正技术相结合，以产生健康的新神经元陈博士总结道。

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