亨廷顿的致病基因重复突变在实验室里逆转

神经退行性疾病,如亨廷顿氏舞蹈病和肌强直性营养不良,通常被称为DNA重复疾病的命名是因为长在病人的DNA重复序列。增加重复扩张长度的影响组织有助于疾病发生和恶化进展的早期年龄和疾病的严重程度。

在一个国际的研究发表在2月14日在线版自然遗传学,科学家从儿童医院(SickKids),加拿大,连同来自大阪大学的研究团队,日本,揭示能力扭转这种重复突变长度的大脑中与杭丁顿氏症小鼠模型疾病。研究小组发现了一种化合物,目标显示的不寻常的DNA结构和反向重复扩张察觉脱靶效应。

第一个证据的分子诱发体内重复收缩

亨廷顿氏舞蹈症是超过40之一神经退行性疾病由DNA重复扩张引起的突变在特定的基因。不寻常的DNA结构,称为slipped-DNAs,形成重复,和slipped-DNAs水平影响更大的组织,不再重复扩张,导致更严重的突变。

研究发现证据表明,分子化合物称为Naphthyridine-Azaquinolone (NA)可以识别slipped-DNAs和反向mutation-essentially引起的收缩扩张。在实验室中,研究团队可以成功地减少重复扩张大脑的亨廷顿氏病小鼠模型,以及在细胞从组织的个体受到亨廷顿氏舞蹈症的影响。

“我们发现,针对不同寻常slipped-DNA结构,这是至关重要的持续的突变患者组织,允许我们反向重复扩张突变的大小。再扩张以来随着时间直接与更严重的疾病有关,我们的研究结果提供希望能够延缓杭丁顿氏症的发生及其进展缓慢,”克里斯托弗·e·皮尔森博士说SickKids资深科学家在遗传学和基因组生物学,和这项研究的首席研究员。

关键的发现是,没有脱靶效应在DNA检测到其他地方,表明高特异性的疾病基因的化合物。这对任何治疗很重要,因为脱靶效应可能是有害的。

“这是第一个证据的小分子可以诱导体内致病的收缩扩张在一个受影响的大脑区域,”博士说Masayuki Nakamori,助理教授,大阪大学医学院毕业。

潜在的未来的亨廷顿氏舞蹈症患者的治疗选择

研究结果表明,钠可能是一个可能的药物治疗的人继承父母的疾病。应用这种化合物与重复扩张可以阻止细胞或组织的扩张和收缩开始突变基因。

“认为基因是读一个句子,“猫吃肥肥鼠。repeat-associated疾病,突变是猫吃了老鼠脂肪脂肪脂肪脂肪脂肪脂肪脂肪。“更多的脂肪会导致更严重的疾病。我们现在能够扭转致病重复突变——换句话说,我们可以减少“脂肪”的数量单位,”皮尔森说,他也在分子遗传学教授加拿大多伦多大学,持有一级研究椅子疾病有关的基因组不稳定。

“直到现在,我们只有梦想找到一个这样的化合物。当我们第一次开始研究重复扩张中期的90年代,只有三种疾病是由他们引起的。现在,我们知道近50的疾病。我们的发现揭示了一种新的大道杭丁顿氏症和其它疾病,如肌强直性营养不良,可能会被其他化合物针对突变引起这些疾病的重复,”皮尔森说。

本研究建立在十年的加拿大和日本研究人员之间的合作研究。分子NA是由教授Kazuhiko Nakatani研究所的科学与工业研究,大阪大学,他的实验室正在针对其他疾病重复的化合物。小分子靶向Nakatani其他重复序列也正在开发的实验室。

这篇文章,“slipped-CAG dna结合蛋白小分子诱导trinucleotide-repeat收缩体内,”发表在自然遗传学。

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