2020年3月18日

阿尔茨海默氏症的风险基因融合了微胶质细胞

DNA决定了患阿尔茨海默氏症的很大一部分风险，但目前还不清楚有多少基因风险因素导致了这种疾病。巴特·德·斯特罗珀教授(VIB-KU Leuven)和马克·菲尔斯博士(Mark Fiers)领导的一个团队现在表明，许多这些风险因素会影响被称为小胶质细胞的大脑维护细胞，特别是它们对β淀粉样蛋白的反应，β淀粉样蛋白是阿尔茨海默病患者大脑中聚集的一种蛋白质。微小的基因变异的个体影响可能很小，但这种数百种细微变化的组合可能会打破平衡并引发疾病。

为什么有些人会得阿尔茨海默氏症，而有些人即使已经很老了也不会呢?尽管研究了几十年，研究人员仍然不知道这个问题的完整答案。流行病学研究表明，大约三分之二的人患老年痴呆症的风险是由基因决定的。目前已经确定了几十种风险基因，但最近的证据显示，可能还有数百种额外的基因变异，每种变异对疾病风险都有微小但重要的影响。

从风险基因到疾病机制

Bart De Strooper (VIB-KU Leuven)几十年来一直在研究阿尔茨海默病的机制。他的团队试图找出这种综合遗传风险能告诉我们什么，关于疾病如何在我们的大脑中发展:“从无数的遗传研究中产生了两个关键问题。首先，这些阿尔茨海默病风险基因和我们在阿尔茨海默病大脑中发现的淀粉样斑块或tau蛋白缠结之间有什么联系;第二，它们都涉及一个中央细胞或分子途径，还是它们定义了许多平行的途径，所有这些途径都会导致老年痴呆症?”

研究人员在尤其是表达这些基因的情况下，尤其是响应TAU或淀粉样蛋白β病理学。“在风险方面，您总是需要考虑背景信息，”解释标记FIERS，该研究的联合主导作者。“如果你在车里戴安全带，那么只要你没有意外就没有问题。”

考虑到这一点，研究人员旨在了解在哪种情况下，阿尔茨海默氏症的遗传风险。菲尔斯：“几乎每个人都在大脑中发展一定程度的阿尔茨海默病病，即淀粉样蛋白斑块和Tau缠结。然而，尽管病理负荷高，但有些人仍然认知健康，而其他人则迅速发展阿尔茨海默症状。”

De Strooper实验室的博士后研究员Annerieke Sierksma说:“为了获得更多的了解，我们检查了两种不同的阿尔茨海默氏症小鼠模型的基因表达，其中一种模型在不同的年龄显示淀粉样蛋白，另一种显示tau病理。”“我们发现，许多与阿尔茨海默氏症风险相关的基因对淀粉样蛋白特别敏感，但对tau蛋白病理却没有反应。”

小胶质细胞激活

该团队在面临增加的淀粉样蛋白β水平时，鉴定了11项新的风险基因，这些风险基因显着上调。所有这些基因在微胶质细胞中表达，细胞在脑维持中发挥关键作用。