HER2-targeted曲妥珠单抗治疗deruxtecan显示早期承诺non-breast和non-gastric癌症患者
一个HER2-targeted抗体药物共轭,fam-trastuzumab deruxtecan-nxki (Enhertu),显示出在多个non-breast / non-gastric癌症临床活动,根据第一阶段的研究结果发表在癌症的发现,美国癌症研究协会杂志》上。
人类表皮生长因子受体2 (HER2)是一种基因促进癌症发展突变或表达时在高水平。HER2表达水平高观察到的在许多不同的癌症类型,包括乳腺癌、胃癌、肺癌、和结肠直肠癌。几个HER2-targeted疗法治疗乳腺癌HER2-overexpressing批准,和一个这样的治疗是胃癌的批准。
“HER2-targeted疗法已被证明成功的乳腺癌和胃癌患者癌症;然而,没有批准HER2-targeted疗法用于其他HER2-overexpressing或HER2-mutated恶性血液病患者,”鲍勃李说,医学博士,医学肿瘤学家在纪念斯隆凯特林癌症中心和该研究的资深作者。“传统疗法对这些其他HER2-overexpressing癌症往往有限的疗效和副作用。对这些患者迫切需要额外的治疗方案。”
“治疗目标可以选择性地针对HER2-overexpressing或HER2-mutated HER2癌症细胞,这可能提高功效,帮助减少对正常细胞毒性引起的脱靶效应,“说Junji Tsurutani,医学博士,博士,晚期癌症转化医学肿瘤学家昭和大学研究所东京和作者的研究。此外,诊断检测的进步提高了临床医生的能力来确定肿瘤的HER2状态,因此扩大患者可能受益于人口HER2-targeted疗法,Tsurutani解释道。
Tsurutani,在这个阶段我研究李和他的同事测试的安全性和临床活动HER2-targeted抗体药物共轭(ADC) fam-trastuzumab deruxtecan-nxki (T-DXd)患者不同的高级HER2-overexpressing或HER2-mutated实体肿瘤。T-DXd结合DNA复制的细胞毒性剂称为DXd抗体针对HER2。抗体有选择性地结合her2表达的癌细胞,然后释放到DXd靶细胞对DNA复制的抑制作用,导致细胞死亡。DXd也可以进入并杀死邻近肿瘤细胞由于其通过细胞膜的能力。结果发表在去年证明有前途的抗癌活性的T-DXd HER2-overexpressing乳腺癌和胃癌症。2019年12月,T-DXd获得加速美国食品和药物管理局批准用于治疗不可切除或转移性her2阳性乳腺癌患者接受两个或两个以上与HER2-targeted治疗前治疗转移性设置。
最新的发布报告数据从60岁患者HER2-overexpressing non-breast / non-gastric实体肿瘤和/或HER2-mutated实体肿瘤。60岁的患者,20结直肠癌,18非小细胞肺癌(NSCLC),癌症和22个被分类为“其他”类型。“其他”癌症类型包括唾液腺肿瘤患者(8),食道癌(2例),子宫内膜癌(2例),胆道癌(2例),佩吉特氏病(2例),胰腺癌(一位病人),子宫颈癌癌(一位病人),extraskeletal黏液样软骨肉瘤(一位病人),和小肠恶性腺瘤(1例)。此外,两例乳腺癌HER2-mutated包含在这一类。
所有60名患者在那里进行评估,等待回应。整个客观缓解率为28.3%,中位无进展生存的7.2个月。中位总生存期是23.4个月。NSCLC客观缓解率最高,55.6%的患者有一个坚定的目标响应(10部分反应)。HER2-mutant NSCLC的客观反应率为72.7%(8部分反应)。结肠直肠癌的客观反应率和“其他”癌症类型分别为5%(一个部分响应),27.3%(5部分反应和一个完整的响应),分别。
治疗诱发的不良事件的频率(流泪)是相似在不同肿瘤类型。总体而言,62.7%的患者经历了TEAE三年级或更高版本,和30.5%经历过严重的流泪。最常见的流泪是贫血;中性粒细胞计数降低、白细胞和血小板;食欲下降;天冬氨酸转氨酶水平上升,肝损伤的生物标志物;发热性嗜中性白血球减少症;和减少血液中的钠。五个病人与毒品有关的间质性肺病。五个病人经历了不良事件与一个致命的结果,其中两个是治疗相关。 One of the treatment-related deaths was due to drug-related interstitial lung disease. Forty-nine patients discontinued treatment due to disease progression, adverse events, death, patient withdrawal, or other reasons.
“T-DXd的安全性符合之前报道乳腺癌和胃癌组从这个阶段我研究,”李说。“间质性肺疾病是一个重要的发现可能是严重不良事件——甚至是致命的,因此需要监测和及时干预。需要进一步的研究和管理这种风险降到最低。”
“T-DXd有前途的抗癌活性在异构的患者人群,“Tsurutani说。“这些结果表明T-DXd在更大规模的研究应该探索HER2-overexpressing或HER2-mutated实体肿瘤患者的治疗选择。”
李说,“我们非常兴奋,这项初步研究的结果。T-DXd显示早期承诺改变HER2-overexpressing或HER2-mutated癌症患者的护理标准,我们期待着继续这一重要研究未来临床试验。”
这项研究的限制包括小样本大小,整体和在每个肿瘤类型,和有限的HER2基因突变的多样性包括在这项研究。更大的临床试验正在进行。
李和他的同事们发表在另一项研究发现,癌症T-DXd导致部分反应一位肺癌患者在治疗后复发与另一个HER2-targeted ADC, ado-trastuzumab emtansine (T-DM1)。这项研究还表明,T-DM1治疗导致HER2-mutant或放大肺癌患者的临床反应,和T-DM1与不可逆结合她的激酶抑制剂增强药物在细胞培养的细胞吸收。此外,联合治疗T-DM1和不可逆转的她的激酶抑制剂导致部分患者反应乳腺癌曾在T-DM1复发。在一起,从这第二项研究结果表明,T-DXd或T-DM1和她的激酶抑制剂可以探索T-DM1患者复发的潜在治疗方法。
“这项研究显示通过bench-to-bedside-and-back转化科学发现的力量,”李说。“这支球队的方法提供了机械的理解和帮助我们开发adc作为一个潜在的新类的药物病人与肺癌和其他实体肿瘤。”
进一步探索
