科学家发现，基因变异可以延缓一些人患阿尔茨海默病
斯坦福大学医学院的研究人员在一项新的大型研究中报告说，携带阿尔茨海默病高危基因变异的人，如果他们也携带完全不同的基因变异，就不会受到阿尔茨海默病的衰弱影响。
他们的研究结果将于4月13日发表在JAMA神经学的研究表明，在大约15%的美国人当中，有相当一部分人患有这种高风险疾病基因变异在一定程度上受到另一种基因变异的保护而不会患上老年痴呆症。(一个基因通常会有多种版本或变体，可以产生不同的特征。)
这些发现也可能有助于药物开发人员更好地识别临床试验参与者和治疗方法，尽管为了寻求有效的治疗方法花费了数十亿美元，但这种疾病仍然无法治愈。
大约有500万美国人——包括大约十分之一的65岁以上的人和三分之一的85岁以上的人——患有有症状的阿尔茨海默病。甚至更多的人有一种更微妙的前兆，叫做轻度认知障碍。大约一半患有这种疾病的人会发展为全面的阿尔茨海默氏症。有一些药物可以在一定程度上减缓认知症状的发展，但没有现有的药物可以阻止疾病的进展或延长患者的生命。
阿尔茨海默氏症的病因尚不清楚。可能有很多因素。但三十年来，科学家们已经知道了导致这种疾病的一个主要因素:一种名为ApoE4的基因变体，它在阿尔茨海默病患者中的出现频率是正常人的三倍多。
斯坦福记忆障碍中心主任、神经病学副教授、医学博士、公共卫生硕士迈克尔·格雷修斯说:“虽然15%的健康人有ApoE4基因变异，但它存在于50%以上的阿尔茨海默病患者身上。”“与没有ApoE4拷贝的人相比，一个ApoE4拷贝的风险会增加三到四倍。如果你携带了两个副本，你的风险会增加十倍。”
格雷修斯是这项研究的资深作者。博士后学者迈克尔·贝洛伊博士是第一作者。
并非所有的ApoE4携带者都会患上阿尔茨海默病
格雷修斯说:“拥有一到两个ApoE副本，你患病的年龄会提前5到10年。”“但是，事实证明，并非所有的ApoE4携带者都注定会患上这种疾病。我们研究的基因变异可以保护你不患阿尔茨海默氏症。”
阿尔茨海默氏症的一个标志是大脑中胶质沉积物或斑块的聚集，由一种叫做β-淀粉样蛋白．淀粉样蛋白聚集早在症状出现前10年就开始了。
格雷修斯说:“当有人出现症状时，淀粉样蛋白马已经离开了谷仓。”
最近的技术进步通过分析脑脊液中的β -淀粉样蛋白水平和其他蛋白质水平，以及通过成像检测大脑中阿尔茨海默病斑块的积聚，使早期预测阿尔茨海默病的发病成为可能。这些生物标记物使得在外在症状变得明显之前预测疾病的发作成为可能，或者在行为观察的基础上确认已经做出的诊断。
然而，即使拥有两个ApoE4副本，也绝不能确保一个人会患上阿尔茨海默氏症。有些人活到85岁或90岁，没有任何症状;不知何故，它们受到保护，免受这种基因变体的衰弱影响。
格雷修斯想知道为什么。这些人是否有共同的基因变异来保护他们?
klotho的角色
他和他的合作者专注于一种名为klotho的蛋白质基因的变体。在动物实验中，血液中klotho含量高预示长寿。在人类身上也有这方面的证据。由于复杂的原因，携带一个klotho变体的副本(遗传状态被称为杂合)而不是两个副本会增加klotho蛋白的循环水平。
为了评估克洛索变异状态与ApoE4相关的阿尔茨海默病风险之间的关系，研究人员梳理了公开的数据库，收集了22,748名有或没有阿尔茨海默病症状的ApoE4携带者的数据。所有受试者年龄均在60岁或以上，具有西北欧洲血统。
研究人员统计了带有或没有单一klotho变体副本的受试者最终出现阿尔茨海默症症状和保持无症状的可能性。他们长期跟踪无症状的ApoE4携带者，以确定那些只有一个klotho副本的人是否不太可能出现阿尔茨海默氏症症状。他们还分析了大约650名受试者，看看那些拥有单一副本的人是否不太可能出现脑脊液β -淀粉样蛋白水平或预测疾病发作的β -淀粉样蛋白脑沉积。
结果是明确的。
该研究的主要作者Belloy说:“在这个ApoE4携带者组中，携带一份(而不是两份)klotho变体可以降低30%的阿尔茨海默病风险。”它大大减缓了从无症状状态到轻度认知障碍或完全阿尔茨海默病的进展。它还降低了尚未发展为痴呆症的ApoE4携带者大脑中的β -淀粉样蛋白负担。
大约25%的美国人是保护性klotho变异的杂合子。(一小部分人有两份副本，其余的人没有。)Greicius说，对ApoE4携带者的klotho状态进行基因检测可以更好地预测ApoE4变体人群患阿尔茨海默病的风险。
此外，Greicius说，制药公司将考虑在临床试验中排除携带单一klotho拷贝的患者，以最大限度地对比接受或未接受实验性治疗的apoe4阳性参与者的结果。
这些试验通常优先招募易患阿尔茨海默病的ApoE4携带者，以便在合理的时间范围内更容易检测实验药物是否有效。通过排除那些携带ApoE4基因，但在这项新研究中发现的klotho变体可能保护他们免受阿尔茨海默病的潜在参与者，研究人员有望更清楚地了解一种测试药物的价值。
Greicius说，了解更多关于保护基因变异如何工作的知识也可能导致对ApoE4对认知能力的削弱作用的更复杂的理解，而且，重要的是，帮助研究人员瞄准预防或减轻这些影响的治疗靶点。
进一步探索
