大量研究揭示了“高度突变”的恶性脑肿瘤是如何通过化疗和免疫疗法逃脱的

那些细胞充满大量DNA突变的癌症，通常会对一种叫做检查点阻滞剂的药物产生良好的反应，这种药物可以释放免疫系统来对抗肿瘤。但是一项新的研究表明，被称为神经胶质瘤的恶性脑肿瘤通常对免疫治疗药物没有反应，即使肿瘤细胞发生了“超突变”——在其他种类的癌症中，有数千个DNA突变，刺激免疫系统进入攻击模式。

对超过10000个神经胶质瘤的分析和临床结果自然波士顿和巴黎的科学家发现神经胶质瘤肿瘤发生高度突变的患者在接受检查点阻断剂治疗时实际上没有明显的好处。这一发现有些出人意料，因为免疫检查点阻滞剂已被证明对其他类型的癌症——包括黑素瘤、结肠直肠癌和子宫内膜癌——通常有效，前提是它们的细胞有缺陷的DNA损伤修复机制，并且发生了过度突变。这项研究的结果进一步证明了恶性脑瘤它们最初是通过手术治疗的，但很难全部切除，必须进行全身治疗，如放射治疗和化疗。

免疫治疗，已成为一种重要的工具癌症治疗近年来，对脑瘤仍未显示出很大的疗效。“在神经胶质瘤中，你可能会有数百或数千个DNA突变免疫系统还是被压抑，最终无法辨认癌症该报告的共同第一作者、巴黎索邦大学(Sorbonne University)的神经肿瘤学家Mehdi Touat博士说。Keith Ligon医学博士，布里格姆和妇女医院的Dana-Farber癌症研究所，以及麻省理工学院和哈佛大学的Broad研究所，是这项研究的共同高级作者。

研究结果还表明，在预测谁将受益于免疫检查点治疗时，突变的质量，而不仅仅是它们的绝对数量，可能很重要。“我们的数据表明，神经胶质瘤中免疫反应的缺失可能是由大脑中免疫抑制的几个复杂方面造成的，这还需要进一步的鉴定，”作者写道。“方法增加肿瘤细胞毒性淋巴细胞的微环境浸润可能需要提高胶质瘤的免疫治疗反应。”

Ligon指出，该研究还显示了用药物替莫唑胺(胶质瘤的标准化疗)治疗会导致肿瘤发生高度变异并对进一步治疗产生抗药性。Ligon说，替莫唑胺(Temozolomide, Temodar)确实对患者有好处，但在一些患者中，它似乎也导致了能够抵抗药物的超突变细胞的出现，然后这些存活的胶质瘤细胞导致肿瘤进展。研究人员说，该结果并不意味着替莫唑胺不应该用于胶质瘤患者，但一旦出现耐药性，进一步使用替莫唑胺治疗将无效。相反，他们发现另一种叫做洛莫司汀(CeeNU)的化疗药物在这种情况下对一些患者仍然有效。

“我们已经证明，人们服用替莫唑胺的时间越长，他们的肿瘤发生高度变异的可能性就越大，”医学博士大卫·里尔登(David Reardon)说自然报告。他说，洛莫司汀治疗与超突变耐药状态无关的发现是一个好消息。“如果患者对替莫唑胺产生耐药性，就没有什么可提供的了，但这表明其中一些患者可能会从洛莫司汀中获益。”我们的数据表明，我们可以尝试这样做。”

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