了解蛋白质τ神经元之间的收益率变化了解治疗神经退行性疾病

对抗神经退行性疾病如额颞叶痴呆、阿尔茨海默氏症和慢性创伤性脑病,τ蛋白是主要的罪魁祸首。发现在我们的脑细胞,τ通常是一个团队球员,在神经元保持结构稳定,和它有助于运输营养物质从一个细胞到另一个的一部分。

τ异常折叠时所有的变化。变得粘稠,不溶性、聚合和神经原纤维缠结形成神经元内,破坏其功能并最终杀死他们。更糟糕的是,它可能从一个细胞相对较少的蛋白质错误折叠τ邻国变成故障,死亡大脑细胞。

“这异常的τ开始从细胞到细胞扩散,”美国加州大学圣巴巴拉分校的神经学家Kenneth s . Kosik说。“这让人想起在生物学的一个严重的问题,称为朊病毒疾病,如疯牛病。”

重要的是,不像真实的朊病毒疾病,这是通过接触受感染的组织或体液传播,prion-like等疾病额颞叶痴呆和其他tauopathies不是contagious-they不能在人与人之间传播或通过接触受感染的组织。然而,复制是似曾相识:错误折叠τ蛋白质得到一个细胞,得到被正常邻近细胞。然后作为模板的细胞,Kosik解释道,随后产生错误折叠τ。一遍又一遍的细胞生产和分泌的有毒的山寨版本τ,直到整个大脑区域的影响,随着时间的推移会剥夺一个人的认知和生理功能。

如果传播可能包含什么?如果发现得早,控制病理τ的扩散可以防止神经退行性疾病进展,并给病人一个正常的生活。但是为了做到这一点,科学家们首先要了解蛋白质就传出去了。

在《华尔街日报》发表的一篇论文自然,Kosik和他的团队发现了这样一种机制,通过这种机制τ旅行从一个神经元传到另一个神经元。它不仅揭示广泛研究而是知之甚少τ神经退行性疾病的传播,它暗示着一种控制病理τ的传播。

”的发现机制τ凌日从细胞到细胞提供了一个线索,将打开一个深层结构分子设计方法可以防止τ蔓延,“Kosik说,谁是哈里曼教授在加州大学圣芭芭拉分校神经科学研究的分子、细胞和发育生物学。

吸收和传播的主要球员在该机制中,事实证明,是低密度脂蛋白叫LRP1恰巧(低密度脂蛋白受体相关蛋白1)。它位于大脑细胞膜和涉及多个生物过程,其中包括帮助神经元的胆固醇,它用作细胞结构的一部分。

LRP1恰巧,研究者发现,占用τ在邻近的细胞后,逃离一个细胞到细胞外空间。低密度脂蛋白受体之一,LRP1恰巧被消除的过程,指出:通过系统地抑制这个家族的每一个成员的表达通过CRISPRi技术,并让他们τ,研究人员确定,LRP1恰巧有效抑制τ吸收的基因沉默。

“这种蛋白质是一个有趣的,因为它有点像一个细胞外的垃圾桶,“Kosik说。“这并不只是捡τ;如果有其他的垃圾,还接了起来。”

但是τ是LRP1恰巧认识呢?更深入的研究,科学家们发现,一段上的氨基酸赖氨酸τ蛋白作为打开门的秘密握手神经元。

“这些都是线索,”Kosik说。

停止传播

“因为我们细胞的工作表明,τ能与细胞表面受体LRP1恰巧,这导致τ的内吞作用,我们的假设是,如果我们减少小鼠的LRP1恰巧表达我们应该减少对邻近神经元的能力τ,”这项研究的首席作者解释说,珍妮弗·劳赫博士后研究员。

支持他们的体外研究中,研究人员τ注入小鼠,其中一些有LRP1恰巧LRP1恰巧抑制RNA基因表达下调。τ蛋白的氨基酸是由一个小的字符串绑定到绿色荧光蛋白帮助科学家们观察τ后注射。

“只要这个结构是在一个单元中,氨基酸连接器被切割、荧光蛋白和τ彼此分开,“Kosik解释道。他们发现,在动物正常LRP1恰巧,τ倾向于扩散;LRP1-suppressed老鼠,蛋白质仍在原地不动,大大减少的可能性,它将被其他占用和复制,正常神经元。“这是我们第一次看到的完整删除τ蔓延,”他说。

“当我们减少LRP1恰巧表达式,我们看到动物,减少τ传播“劳赫说,曾经在硫酸乙酰肝素蛋白聚糖在τ吸收的作用。她最近的一项研究指出,包括Kosik和研究生朱莉安娜Acost-Uribe描述患者严重的遗传形式的早发性老年痴呆症,但并未得到疾病由于第二次突变似乎防止τ蔓延。团队是渴望了解这个病人第二突变可能阻止τ可能通过与LRP1恰巧互动传播。

劳赫说,“接下来,我们专注于试图破译tau-LRP1交互的接口和理解如果这可能是一个drug-able目标。”