基于结构设计的抗病毒候选药物靶向SARS-CoV-2主蛋白酶

一个中国科学家团队最近开发了两种新的化合物，可以抑制SARS-CoV-2主要蛋白酶(M^箴)，其中一种是进一步临床研究的很好的候选药物。

这项研究发表在科学4月22日，由中国科学院上海药物研究所刘宏、徐叶春教授、上海科技大学上海高级免疫化学研究所杨海涛教授、中国科学院武汉病毒学研究所张磊科教授及其合作者共同完成。

截至4月22日，已有250多万例COVID-19确诊病例，超过17万人死亡。目前尚无临床有效的疫苗或特异性抗病毒药物用于预防和治疗COVID-19。

SARS-CoV-2是导致全球COVID-19暴发的病原，是一种包膜、阳性意义的单链RNA病毒和SARS-CoV-2 M^箴在它的生命周期中起着至关重要的作用。自SARS-CoV-2 M以来^箴没有人类同源物，是理想的抗病毒药物靶点。

在分析了SARS-CoV-2 M的底物结合袋后^箴在美国，科学家们设计并合成了两种化合物， 11a和11b。一个荧光共振能量转移然后用(FRET)为基础的裂解法测定它们的IC₅₀值。结果显示SARS-CoV-2 M优良^箴对11a和11b均有抑制活性，有IC₅₀值分别为0.053±0.005 μM和0.040±0.002 μM。

研究人员还使用免疫荧光、实时荧光定量PCR和空斑试验来监测11a和11b的抗病毒活性。结果表明，化合物11a和11b在细胞培养(如EC)中表现出良好的抗sars - cov -2感染活性₅₀菌斑试验时，分别为0.53±0.01 μM和0.72±0.09 μM)。此外，这些化合物在体内表现出良好的PK性能，表明它们是很有前途的候选药物。然而，化合物11a的低毒性使其特别有前途。

为了阐明SARS-CoV-2 M的抑制机制^箴在化合物11a和11b中，科学家确定了配合物M的高分辨率晶体结构^箴-11a (PDB: 6LZE)和M^箴-11b (PDB: 6M0K)在1.5 a分辨率。这些复合物的高分辨率晶体结构不仅证明了SARS-CoV-2 M^箴-11a/11b的相互作用，还揭示了SARS-CoV-2的抑制机制。对复合物的高分辨率分析有助于药物化学家设计针对SARS-CoV-2的新型抑制剂。

本研究表明，以结构为基础药物设计是设计针对SARS-CoV-2的特异性抗病毒先导的有效策略。化合物11a的临床前研究正在进行中。团队决定分享它研究数据与世界各地的科学家合作，加速抗sars - cov -2药物的开发。

在这项研究中，由教授领导的团队。刘红、徐叶春、姜华良完成了化合物的设计和合成，并对酶抑制活性进行了评价;由教授领导的团队。杨海涛和饶子河测定了高分辨率晶体结构;以及由教授领导的团队。张磊科、肖更富对其抗病毒活性进行了检测。该研究也得到了国家成都药物安全评价中心和前沿生物技术有限公司的支持。

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