为最佳肿瘤细胞杀死定制抗癌药物

在本周发布的一项研究中科学，大学蒙特利尔研究人员报告了一类称为PARP抑制剂的抗癌药物之间的关键结构和生化差异。这些区别差异与PARP抑制剂的不同能力相关联，以杀死癌细胞。该研究解决了癌症诊所使用的PARP抑制剂的有效性之间的长期和困惑的差异。

此外，研究人员使用其结构和生化见解见解对现有PARP抑制剂的修饰，从而增加其杀戮能力癌细胞。“这种PARP抑制剂分子剪裁背后的原理也具有超出癌症疗法的应用，例如在其他适应症中的癌症疾病和炎症，其中PARP抑制剂使用也在进行评估，”学习高级作者John Pascal说。

PARP抑制剂靶向酶PARP-1。PARP-1是在DNA的结构中破裂的主要响应器，慢性形式的基因组损伤在恒定监测和修复。PARP-1具有两个主要活动：与DNA断裂结合，并产生称为聚（ADP-核糖）的分子。PARP抑制剂全部与PARP-1的相同区域结合并防止PARP-1制备聚（ADP-核糖），并且该活性干扰PARP-1对DNA损伤的修复的贡献。对DNA修复的PARP-1贡献的损失在健康的细胞中是可接受的;然而，具有重新配置的DNA修复机制的癌细胞，例如在修复蛋白BRCA1或BRCA2中缺乏的癌细胞已经取决于PARP-1，并被PARP抑制剂选择性地杀死。

在研究之前科学，目前还不清楚PARP抑制剂是否也可能影响PARP-1的第二次活性，与受损的DNA有结合。临床最有效的PARP抑制剂倾向于“陷阱”PARP-1在DNA上，这被认为预防癌细胞分裂。该研究的作者询问是否有PARP抑制剂的结构方面是否会增加PARP-1与DNA相互作用。“我们认为一些PARP抑制剂实际上降低了与受损DNA的PARP-1相互作用，”我们的潜在研究队伍说道，我们得到了很惊讶的是，这项研究的主要作者Marie-France Langelier说。与其他PARP抑制剂相比，这些PARP抑制剂中的一种与DNA的PARP-1降低，降低了与DNA的PARP-1结合，并且在杀死癌细胞上差。因此，Veliparib似乎通过与DNA的PARP-1相互作用削弱PARP-1“捕获”过程。该结果为难题提供了一个关键的线索：通过将Veliparib的结构与DNA上捕获PARP-1的临床PARP抑制剂进行比较，作者能够识别可能考虑抑制剂陷阱能力的结构的差异与与DNA的相互作用相比。

使用Veliparib作为起始分子，研究人员设计了一种新的PARP抑制剂，该PARP抑制剂具有增加PARP-1与DNA的相互作用的能力，并且该新的PARP抑制剂相对于VELIPARIB显示出更大的癌细胞杀灭。“这是有益的，看看生物化学和结构研究是一致的，并预测我在细胞杀灭分析中观察到的行为”持续的Langelier。

本研究的结果还开辟了设计用于治疗其他疾病的PARP抑制剂的新途径。虽然用于癌症治疗的PARP抑制剂被选中杀死的能力癌症细胞，其他人用于治疗炎症或心血管疾病目标是保留的地方细胞并防止与PARP-1的超激活相关的组织损伤。因此，定制PARP抑制剂以减少DNA的PARP-1捕获的能力在这些应用中可能是重要的。该研究提供了设计原则用于定制PARP抑制剂到特定应用。“PARP抑制剂在医学界产生了兴奋，他们已经为治疗疾病建立了新的前景。我们很激烈，我们对理解PARP-1的结构和生化方法可以指导PARP抑制剂的持续发展，”John Pascal说。

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