发现非酒精性脂肪肝的额外遗传原因
![Researchers have discovered new genes that are responsible for the production of regulatory proteins of the immune-associated GTPase family in humans and mice, respectively, which counteract the accumulation of fat in the liver and thus contribute to the prevention of fatty liver. Credit: DIfE 发现非酒精性脂肪肝的额外遗传原因](https://scx1.b-cdn.net/csz/news/800a/2020/additionalge.jpg)
在德国,大约有1800万人患有非酒精性脂肪肝。这种疾病的原因是多方面的,包括环境因素和遗传因素。DZD研究人员现在发现了在脂肪肝发展中起作用的新基因。在人类和小鼠中,IRGM、Ifgga2和Ifgga4基因分别负责产生与免疫相关的gtpase家族的调节蛋白,这些蛋白可以抵消肝脏中的脂肪积累。然而,遗传变异导致这些蛋白质的形成更少。研究结果已发表在肝病杂志。
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是欧洲和美国慢性肝病的主要原因。在欧洲,大约20- 30%的人口受到影响。NAFLD通常与其他疾病有关,如肥胖、2型糖尿病、高血压(动脉高血压)和脂肪代谢紊乱(血脂异常)。除了高脂肪、高糖饮食和缺乏锻炼等不健康的生活方式外,遗传倾向也是导致这种肝病的原因。然而,对于这种复杂的疾病,不仅仅是一个基因,而是不同基因和表观遗传因素的相互作用。
研究人员现在发现了一个新的基因家族,在预防脂肪肝发展中起着重要作用。在人类和小鼠中,这些基因从与免疫相关的gtpase家族中产生调节蛋白脂肪堆积在肝脏里。然而,如果有基因改造,形成的蛋白质就会更少。研究表明,NAFLD患者和脂肪肝小鼠的肝脏中这些蛋白质的含量明显较低。这项研究现在已经发表在肝病杂志,由德国人类营养研究所Potsdam-Rehbrücke (DIfE)、德国糖尿病中心(DDZ)和德国糖尿病研究中心(DZD)的Helmholtz Zentrum München-all合作伙伴的研究团队进行。
新基因被发现
利用分子标记和统计方法——定量性状位点(QTL)分析——可以在小鼠品系中鉴定出引起复杂人类疾病的基因。例如,研究小组在小鼠18号染色体上发现了一个区域,该区域与肝脏中脂肪量的改变有关。如果Ifgga2和Ifgga4基因表达,免疫相关的gtpase家族的蛋白质就会形成——在小鼠中形成Ifgga2和Ifgga4蛋白质,在人类中形成IRGM蛋白质。这些蛋白质增加了某种形式的脂肪降解,从而抵消了脂肪肝的发展。
脂肪肝小鼠低表达的原因是一个小的遗传变异。德国人类营养研究所(DIfE)实验糖尿病学系主任、德国糖尿病研究中心(DZD)发言人Annette Schürmann教授说:“由于基因序列中只失去了一个碱基,这增加了某种基因的表达,这两种相关的蛋白质IFGGA2和IFGGA4在容易患脂肪肝的小鼠的肝细胞中几乎不产生。”NAFLD患者的相应蛋白(IRGM)含量也明显较低。因此,肝脏中的脂肪含量会增加3到4倍。
蛋白质增加肝脏脂肪的特异性降解(噬脂)
功能性研究表明,肝细胞或小鼠肝脏中与免疫相关的gtpase的过量生产,显著降低了它们的脂肪含量。“这是因为诱导了一种特定形式的自噬,这种自噬对脂肪的降解是特定的,因此被称为噬脂,”Wenke Jonas博士解释说,他与Schürmann教授共同指导了这项研究。自噬是一种细胞处理和循环过程,通过它细胞自身的成分被降解。研究人员观察到,肝细胞摄取脂肪酸后,与免疫相关的GTPases会迁移到脂滴上。在那里,它们与一种参与脂肪降解的酶(脂肪细胞甘油三酯脂肪酶,ATGL)结合,并确保一个中央蛋白质LC3B蛋白与脂肪液滴结合。由于脂滴的自噬作用,脂肪量减少,从而阻止脂肪肝的发生。
研究人员还能够在以下两项研究中证明,与免疫相关的GTPases会影响肝脏中的脂肪量:如果它们抑制蛋白质的合成,小鼠的肝细胞中会储存更多的脂肪。另一方面,如果肝细胞中蛋白质的产量增加,细胞储存的脂肪就会大大减少。
“我们的工作进一步确定了重要的基因会导致脂肪肝研究结果也加深了我们对必须刺激哪些细胞过程来对抗脂肪肝发展的理解,”Schürmann说。“我们的下一个目标是阐明哪些措施——比如饮食或某些药物——可以增加与免疫相关的gtpase的数量,以减少脂肪在大脑中的储存肝."
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