探索免疫和治疗的前沿

在1989年冷泉港定量生物学研讨会上的一次演讲中，耶鲁大学医学院教授查尔斯·詹韦博士假设存在先天免疫系统和免疫细胞上的特殊受体(目前称为toll样受体)，这些受体触发了身体对感染的反应。詹韦的研究后来证实了他的见解，为未来探索人类免疫反应的复杂性提供了基础。新的发现不断揭示了一种精密调节的免疫系统，其中炎症反应和愈合由已知和未知的机制启动和调节。

Carla Rothlin博士，Dorys McConnell Duberg免疫生物学教授和药理学教授，耶鲁癌症中心癌症免疫学联合负责人;以及神经学和药理学副教授、耶鲁大学罗斯林·高希实验室的负责人苏拉夫·高希博士。“我们专注于设定或限制免疫反应强度的机制，”Rothlin说，“以及在成功的免疫防御后从病原体防御模式转变为解决和伤口修复的机制。”研究小组还在研究不同类型的炎症，这些炎症是免疫反应的一部分，并正在研究在愈合过程中发挥作用的免疫机制。

罗斯林和高希的合作始于索尔克生物研究所的博士后研究，在那里他们开始理解“三”的作用细胞受体: Tyro3, Axl和MerTk，被称为TAM受体酪氨酸激酶。当在其他细胞上发现时，这些受体主要表达在先天的质膜上免疫细胞即巨噬细胞和树突状细胞。Rothlin和Ghosh继续他们在耶鲁大学的研究，他们发现TAMs在治疗过程中也是必不可少的。

“我们的实验室发现TAM受体作为先天免疫检查点，通过负向调节免疫反应的大小和持续时间。换句话说，它们起到了抑制炎症反应的作用。”“我们的目标是做出足够的反应来对抗细菌、病毒或寄生虫，而不是杀死你。这一过程还必须调节免疫反应，使身体恢复到基线。TAM受体在免疫系统的稳态调节中起着关键作用。”

免疫或炎症反应是一个精细调整的经典反馈回路，它始于toll样受体与巨噬细胞上的TAMs一起定位，读取病原体的存在并激活炎症。TAM受体位于这个阳性信号的下游，并被激活来告诉toll样受体减缓炎症反应，这样就不会过度。一旦病原体消失，TAMs就会识别出一种与炎症缓解和组织修复诱导相关的死亡细胞类型，并开始愈合过程通过触发巨噬细胞吃掉这些细胞并产生生长因子来制造新的细胞。罗斯林说:“美妙的是，免疫系统可以杀死入侵的病原体，并修复炎症后的损伤。我们发现，这在一定程度上是由TAM受体贡献的。”

TAMs一起作为免疫反应的负调节因子，但每个受体都有与发生的炎症类型相关的选择性功能。一些TAM受体能更好地抑制细菌或病毒感染，而另一些则对过敏反应更有效。“理解TAMs作用的关键是知道有不同类型的炎症，”Rothlin说。“感染病毒不同于产生过敏反应。我们发现tam - tyro3中的“T”是2型炎症的负调节因子，这是一种过敏反应。”

免疫系统有一种惊人的能力来识别入侵的微生物，做出反应，消灭它们，并协调愈合。然而，愈合不仅取决于巨噬细胞，还取决于损伤的位置。“不同的组织有不同的恢复能力，”Rothlin说。“我们的皮肤和粘膜与环境接触，愈合得更好，因为它们更容易受损。然而，大脑和心脏并不擅长愈合。你不能轻易制造更多的神经元或心肌细胞。”

关于自身免疫性疾病或癌症的免疫机制仍有许多未知之处。目前治疗自身免疫性疾病的药物抑制响应但Rothlin指出，由此产生的炎症损伤仍然需要愈合。她说:“自身免疫是复杂的，是许多许多变化共同发生的结果。”“靶向TAM受体可能有助于治疗，允许我们对慢性炎症踩刹车，或释放刹车，以允许免疫系统以一种持续的方式对抗癌症之类的疾病。”

展望未来，理解从炎症到组织修复的转变将是非常重要的。“我们有减轻炎症的药物，但我们没有诱发炎症的药物疗愈罗斯林说。“研究这些受体可以做什么，可能会让我们开发出治疗方法，而不仅仅是限制炎症还能促进组织修复。”

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