研究人员将基因突变与自闭症行为联系起来

南卡罗来纳医科大学(Medical University of South Carolina)的科学家和格林伍德遗传中心(Greenwood Genetic Center)的临床医生合作，就某一特定基因可能如何调节大脑发育取得了新发现。

发表于生物精神病学展示了研究人员如何将MEF2C基因拷贝有缺陷的老鼠的问题与格林伍德遗传中心的患者在现实生活中遇到的问题联系起来，这些患者也有该基因拷贝有缺陷。

那些病人有一种罕见的自闭症称为MEF2C HaploUnficy综合症。基本上，每个细胞中的两个MEF2C基因中的一种是非障碍的，并且基因的一个非突变拷贝不足以调节大脑发育神经科学系主席Christopher Cowan博士说，他的实验室进行了这项研究。导致人类无法使用语言交流、癫痫、重复运动、肌肉张力低下和呼吸问题。

考恩说，研究结果为治疗带来了新的前景。

“我们知道问题所在。这些个体的MEF2C含量只有所需的一半。所以，从治疗的角度来看，我认为它打开了很多有趣的门。我们可以想办法在大脑发育的关键时期引入更多的MEF2C，”他说。

他说，目前还不清楚干预措施何时会有效，或者是否会出现不可逆转的发展点。然而，他指出，大多数患有这种综合症的儿童在20个月大时就会癫痫发作，这可能是基因检测的触发器，然后是潜在的治疗。

Cowan一直在研究MEF2C十多年。他以前发现MEF2家族参与突触修剪，该过程随着它剪切冗余或无关突触连接而变得更有效的过程;这个过程通过年轻的成年期发生，但在学前班和小学年度最活跃。他还观察到与脆弱的X综合征，最常见的自闭症形式的联系。

2016年考恩搬到南卡罗来纳州时，他在格林伍德遗传中心(Greenwood Genetic Center)发表了一篇关于他最新研究发现的演讲，包括关于MEF2C的信息。最近，这篇论文的联合主要作者、博士后学者亚当·哈林顿(Adam Harrington)和MUSC医学科学家培训项目的学生凯瑟琳·布里奇斯(Catherine Bridges)在南卡罗来纳州自闭症和神经发育障碍协会(South Carolina Autism and Neurodevelopmental Disorders Consortium)的一次会议上，就他们在小鼠体内MEF2C的研究成果发表了演讲。

格林伍德基因中心主任、医学博士史蒂夫·斯金纳来听讲座。听着听着，斯金纳意识到他刚刚见过一个患有这种基因功能障碍的病人。斯金纳说，考恩和他的团队对有机会与人类病人联系感到兴奋，并对与人类病人见面感兴趣。

从那里，合作开花。

考恩说，当他们第一次创建MEF2C单倍体不足综合征的小鼠模型时，他们查阅了科学文献，看看已经发现了哪些基因突变。他们意识到几乎所有的突变都在DNA结合区域，影响蛋白质MEF2C最保守的部分。经过数百万年的进化，高度保守的蛋白质区域几乎没有变化——它们在酵母、苍蝇或人类中几乎保持相同，这强烈表明它们发挥着非常重要的功能。

Cowan说，这种特殊的蛋白质是一种转录因子，它位于细胞核中，与DNA结合并启动数百种其他基因。他说，那些其他的基因必须在正确的时间被激活，神经元才能成熟，形成适当的连接，并根据经验发生变化。突变发生在这个“枢纽”基因中，这暗示着突变导致了蛋白质与DNA结合的问题。

考恩说，事实上，给小鼠一个良好的MEF2C副本和一个不活跃的副本后，小鼠模型显示出社交障碍、过度活跃、重复性行为和超声波发声的显著减少。

考恩说:“我们不确定老鼠发出的超声波对其他老鼠意味着什么，但它们在社交场合会发出这种声音。”他说，研究人员认为发声是一种“适合物种的交流模式”，老鼠的这种交流问题反映了该研究中儿童的交流问题。

当研究小组分析小鼠大脑中表达异常的基因并将其与人类基因组进行比较时，两个区域发生了变化。第一个是兴奋性神经元，第二个是小胶质细胞，考恩称之为“大脑的驻地免疫细胞”。小胶质细胞在受伤或中风后吃掉死亡的细胞，并在正常的大脑发育过程中移除突触物质以帮助修剪。

然后，科学家们将MEF2C从神经元细胞或小胶质细胞中移除，这些细胞产生了不同的自闭症样行为子集。

“对于这个领域来说，我认为这很重要，因为它开始帮助我们认识到，神经发育障碍可能是多种不同细胞类型功能障碍或发育改变的集合。这对治疗也有影响，因为你不能只针对神经元群体。你不能只针对小神经胶质细胞。你可能不得不考虑大脑中不同类型的合作细胞簇，它们导致了一个典型的功能大脑，”Cowan说。

与世界各地患有这种疾病的儿童家庭合作的研究仍在继续。斯金纳说，相对而言，他们是一个小群体，但互联网和社交媒体给了罕见疾病患者联合力量寻找答案的机会，甚至为研究绘制道路。例如，患有另一种罕见的神经发育障碍——雷特氏综合征儿童的父母注意到，他们的孩子经常在很小的时候就患有胆囊疾病。科学文献中没有这样的描述，但父母在他们的孩子身上看到了共同的线索。斯金纳说，当他们开始要求证实时，研究人员开始研究这个问题，并发现了父母凭直觉得出的联系。

“父母希望开展研究最终为他们的孩子寻找治疗，”Skinner说。

他说，患有MEF2C单倍体不足综合征儿童的父母非常感激有机会与Cowan这样的研究人员交谈。这个由来自世界各地的几百个家庭组成的在线支持和信息小组也正在参与进一步的研究。该研究团队招募了克莱姆森大学的一名研究生，她设计了一份问卷，寄给这些家庭。它涵盖了症状何时出现、哪些症状出现以及他们尝试过的治疗方法等主题。

斯金纳说，与MUSC的合作是有回报的。

“这是一种非常融洽的合作关系，”他说。“考恩医生非常乐于回答我们、患者和家属提出的问题。”

考恩说，这种关系有助于为他的实验室的工作提供现实世界的背景。

“就在我们自己的后院，在这里，在南卡罗来纳州，有工具和研究能力能够在生物学中攻击这些非常复杂的问题。这是一个非常伟大的合作，”他说。

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