罕见神经疾病的分子基础揭示了潜在的治疗方法

和人类一样，神经元也需要彼此交流。但这些细胞不是将思想转化为语言，而是将电信号转化为化学信号。近30年来，生物化学家埃德温·查普曼(Edwin Chapman)一直在研究一种蛋白质是如何引发这种关键转换的。

现在，他的团队已经弄清楚了这种名为synaptotagin -1或syt1的蛋白质的突变是如何导致一种罕见的疾病，即syt1相关的神经发育障碍。科学家们的发现使他们确定了一种可能的治疗方法，查普曼和他的同事们在2020年5月1日的杂志上报道了这一发现神经元。

一封电子邮件促使团队的调查。2015年，Chapman是威斯康星大学 - 麦迪逊大学的霍华德休斯医学院（HHMI）调查员收到了一位两岁的女孩的母亲，他们学会只有密集的物理治疗，谁可以尚未像典型的孩子一样说话或戏剧。

在对女儿进行检测后，医生告诉这位母亲，SYT1基因的突变可能是病因。这位妇女后来把查普曼介绍给另一个家庭，他们的孩子也患有类似的疾病。

查普曼说:“对我个人而言，最让我惊讶的是，他们有多么渴望知道到底发生了什么。”“我知道我们可以找出确切的问题，在家长的支持下，我们深入研究了这个问题。”

SYT1关联神经发育障碍非常罕见，只有11例确诊病例。这些患者患有困难的星座，包括发育延误，眼睛异常，无意识的运动，以及可能导致他们伤害自己的骚动。

查普曼和MD /博士。学生Mazdak Bradberry对该障碍的研究依赖于他们的研究神经元。在这些细胞内，信息以电脉冲的形式传播。当脉冲到达神经元末端时，就会触发钙离子的流入。查普曼的团队之前曾表示，Syt1的工作是检测并获取钙。然后，这种蛋白质将自己插入神经元的膜中，并引发一种称为神经递质的化学物质的释放。这些化学物质将信息传递到下一个神经元。

科学家彻底研究了这一过程，但他们对Syt1蛋白质中的突变可能干扰神经元到神经元通信时的突变更少。Chapman，Bradberry和他们的同事们仔细看看了女孩和另外两个患者制作的突变蛋白质。

用培养皿中的神经元进行的实验室实验表明，每个患者的突变都会干扰神经递质的释放，但程度不同。然而，研究人员说，在所有的情况下，改变的syt1蛋白对钙的反应都变弱了——换句话说，它很难检测出发出神经递质的信号。

“这让我们认为如果有某种方式我们可以增强钙信号传导，我们可能能够帮助弥补蛋白质的缺陷，”布拉德兰德说。

他了解到，一种名为4-AP的常见药物已经被批准用于治疗多发性硬化症。因为4-AP刺激了比正常情况下更多的钙流入神经元，布拉德伯里怀疑它可以帮助SYT1突变的患者。

在测试该药物潜力的初步实验中，研究人员使用了洛伦•鲁格(Loren Looger)设计的技术，他是HHMI Janelia研究园区的一名组长，在培养的神经元释放神经递质时，让它们发出荧光。含有突变syt1蛋白的神经元在显微镜下只能模糊地闪烁。但加入4-AP会增强它们的荧光。

Because the drug has already been approved by the U.S. Food and Drug Administration, doctors for the three patients should be able to quickly get permission to treat them with it, says Hugo Bellen, an HHMI Investigator at Baylor College of Medicine who was not involved with the study. The new work helps explain how certain genetic errors can disrupt neurotransmitter release and lead to a neurological disorder, he says.

布拉德伯里谨慎地将团队的4-AP实验结果与患者和他们的医生分享，以便他们决定是否要尝试它。他和查普曼强调，像4-AP这样的药物不能治愈研究中的三种患者，因为它不能逆转已经在发育中的大脑中发生的变化。然而，它可能会减轻症状。

布拉德伯里说:“在这种情况下看到的行为，比如自残打人，会影响患者和护理人员的生活，这些都有可能通过我们能够提供的任何治疗来解决。”

查普曼同意。“如果它带来任何救济，它将对我们令人难以置信。”

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