小鼠模型模拟人类感染SARS-CoV-2

研究人员5月26日在该杂志上报告说，严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)感染的小鼠模型复制了在人类患者中观察到的特征细胞宿主与微生物。利用CRISPR/Cas9基因编辑技术，研究人员培育了能够产生人类血管紧张素转换酶II (hACE2)的老鼠。hACE2是SARS-CoV-2结合并用于进入人类细胞的受体。

“一个小动物模型该研究的高级合著者、中国国家食品药品监督管理局(NIFDC)的王友春说:“我们迫切需要复制COVID-19患者的临床过程和病理。”“这里描述的动物模型为研究SARS-CoV-2感染和传播提供了一个有用的工具。”

Wang和他的合作者使用CRIPSR/Cas9生成一个小鼠模型可以表达hACE2。根据作者的说法，他们的小鼠模型与其他表达hACE2的基因工程小鼠相比有几个优势，可以模拟SARS-CoV-2感染。hACE2不是随机插入，而是精确地插入到X染色体的特定位置，它完全取代了小鼠版本的蛋白质。此外，这是一种基因稳定的模型，个体之间几乎没有差异。此外，病毒RNA在肺高得多，因此hACE2在各种组织中的分布与在人类中观察到的更匹配。

经过鼻腔感染SARS-CoV-2后，这些基因工程小鼠显示出在肺、气管和大脑中病毒RNA复制旺盛的证据。“大脑中出现病毒rna有点出人意料，因为只有少数COVID-19患者出现这种情况神经系统症状中国北京军事医学科学院(AMMS)的联合高级研究员秦承峰说。

SARS-CoV-2 S蛋白，结合hACE2进入宿主细胞，也存在于肺组织和脑细胞中。此外，研究人员还确定了SARS-CoV-2的主要气道细胞是产生CC10蛋白的Clara细胞。“我们的研究结果为揭示SARS-CoV-2在肺部的主要靶细胞提供了第一行证据，”AMMS的资深研究合著者周玉森说。

此外，小鼠患上了间质性肺炎，影响肺气囊周围的组织和空间，导致炎症细胞浸润，气囊分离结构增厚，以及血管损伤。与年轻小鼠相比，年老小鼠表现出更严重的肺损伤，并增加了被称为细胞因子的信号分子的产生。总之，这些特征概括了COVID-19患者中观察到的特征。

当研究人员将SARS-CoV-2注射到老鼠的胃中时，3只老鼠中的2只在气管和肺中显示出了高水平的病毒RNA。S蛋白也存在于肺组织中，有炎症的迹象。作者认为，这些发现与COVID-19患者有时会出现腹泻、腹痛和呕吐等胃肠道症状的观察结果一致。但通过胃感染SARS-CoV-2所需剂量是通过鼻子感染的10倍。

未来使用这种小鼠模型的研究可能会阐明SARS-CoV-2如何入侵大脑，以及病毒如何在胃肠道环境中生存并入侵呼吸道。“hACE2老鼠在我们的手稿中描述了一个小动物模型以了解人类感染SARS-CoV-2的意外临床表现，”该研究的共同高级作者、NIFDC的樊长发说。“这个模型对于测试对抗SARS-CoV-2的疫苗和治疗方法也很有价值。”

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