研究揭示了影响免疫疗法治疗肾癌结果的因素

通过在三项临床试验中分析来自治疗免疫肾癌治疗的患者的肿瘤，Dana-Farber癌症研究所科学家已经确定了肿瘤的几个特征，这些肿瘤会影响其对免疫检查点抑制剂的反应。

该研究在美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上的临床科学研讨会上提出，并同时发表在自然医学。研究人员称，该研究提供了重要的线索肾癌遗传学及其与免疫系统的相互作用，这可能证明是我们预测哪些患者可能受益于免疫疗法药物的能力至关重要，这些药物已被批准在疾病中获得第一和二线治疗，但这并不是所有患者的工作。该研究表明，通常与其他类型的免疫疗法反应或抗性相关的特征癌症在先进的透明细胞肾细胞癌（CCRCC）中不用同样的方式工作。

“肾癌打破了所有这些规则，”David Braun，MD，博士，博士博士，达娜 - 法兰克肾癌症专家和报告的第一作者。共同资深作者是Toni Choueiri医学博士、Catherine J. Wu医学博士、Sachet A. Shukla医学博士和Sabina Signoretti医学博士。其他作者来自麻省理工学院和哈佛大学的布罗德研究所、百时美施贵宝和布里格姆妇女医院。

透明细胞肾细胞癌是肾癌中最常见的一种。美国每年约有7.4万肾癌新病例，约有1.5万人死亡。检查点抑制剂免疫治疗药物如pembrolizumab (Keytruda)和nivolumab (Opdivo)用于晚期肾癌通过阻断PD-1，一种免疫T细胞上的蛋白质，通常将这些细胞侵入体内的其他细胞。通过阻断PD-1，这些药物可以增强对肾癌细胞的免疫应答。

PD-1检查点抑制剂已经带来了一种强大的新武器来抵御晚期肾癌，这通常不会响应标准化疗。在诸如黑色素瘤和肺癌等癌症中，检查点抑制剂 - 彭洛丽撒（Keytruda）和Nivolumab（Opdivo）等药物 - 往往更有效地对肿瘤具有“高突变负担”，即它们的DNA与许多突变串联。相比之下，先进的透明细胞肾细胞癌患有中等数量的突变，尚不响应检查点抑制剂 - 科学家不知道为什么。另一个令人费解的差异是，在黑色素瘤和一些其他癌症中，用大量的免疫CD8 T细胞渗透肿瘤，创造出在其中的肿胀或“热”环境中的内容瘤，更好地应对PD-1封锁。但在晚期肾癌中，情况正好相反——CD8 T细胞的高浸润与较差的预后相关。

在这项研究中，科学家们分析了592例从登记的晚期肾癌患者中收集的肿瘤临床试验PD-1阻断药物。它们使用全外和RNA测序和其他方法来揭示与患者肿瘤如何应对药物的基因组变化和其他因素 - 特别是患者的无进展生存和整体存活。

该研究旨在确定哪些特征与晚期肾癌细胞对PD-1抑制剂的应答或耐药性有关。在分析接受PD-1抑制剂治疗的晚期ccRCC患者的肿瘤时，研究人员在肾癌细胞的基因组中寻找生物标志物——基因改变、突变、拷贝数改变等等，这些标志物可能与患者的预后相关，比如无进展生存期和总生存期。

布劳恩表示，一些最有趣的发现是肾脏肿瘤的特征 - 与其他类型的癌症不同 - 对PD-1抑制剂药物的反应性不同。例如，含有大量Neoantigens-蛋白的肿瘤可以使癌症相关的DNA突变，这可能使肿瘤更能反应免疫疗法，但这证明这不是肾脏肿瘤的真实。此外，即使肾脏肿瘤被CD8免疫T细胞严重渗透 - 导致其他种类的癌症，以引起对抗肿瘤的强烈免疫发作 - 这实际上导致这些肾癌患者的结果没有差异。“令我们惊讶的是，免疫的”热“肿瘤没有比”冷“肿瘤更好地回应，”布劳恩说。

另一个影响某些癌症反应的因素——个体遗传给免疫系统的抗原特异性HLA分子——并不影响对晚期肾肿瘤的免疫反应。“这让我们很吃惊，”干细胞移植与细胞治疗科主任吴博士说。“我们合理地假设了病人的潜力免疫系统呈现和反应更多样化的抗原可能与更好的结果有关，但显然肾癌不符合标准模式，”吴指出。

“然而，我们确实发现了一些可以解释这些意外观察的因素，”舒克拉博士说，他领导着达纳-法伯转化免疫基因组学实验室的计算小组。该研究发现，晚期肾脏肿瘤严重浸润CD8 T细胞即使它们在免疫“热”肿瘤中，也没有响应免疫检查点阻断者。科学家们综合分析了肾肿瘤肿瘤基因组的变化，发现肿瘤呈突变的PBRM1基因 - 与PD-1阻断治疗的改善的存活相关 - 也有丰富的染色体缺失被称为9P21.3的段，与PD-1封锁的更糟糕的结果有关。“我们认为这两个因素可以解释为什么肿瘤的CD8 T细胞浸润没有使它们响应检查点阻滞剂治疗，”Shukla“，而其他类型的癌症表现出CD8 T细胞浸润，但没有那些染色体变化确实回应了。“

“我们的工作突出了通过专家病理学家通过艰苦审查产生的免疫病理数据集成基因组数据的重要性，”哈佛医学院病理学教授Sieldoretti博士说。“我们的研究结果表明，免疫T细胞浸润和肿瘤DNA的改变（例如PBRM1基因的灭活和9p21.3缺失的灭活之间的相互作用可能是对肿瘤对PD-1阻断的反应的重要影响 - 也许不是只有在肾癌中，但在其他类型的肿瘤中也是如此。“

“目前的研究提供了对免疫组理机制的关键见解，有助于反应和耐药性耐药性的抗性肾细胞癌“哈佛大学医学院的养殖肿瘤和纳西·科尔伯格医学教授，纳米族肿瘤科学主任Choueiri博士说。”本研究产生的详细临床，基因组，转录组和免疫病理学数据将作为一个有价值的人癌症免疫学社区的资源。因此，这项工作对于持续的精确药物和免疫肿瘤学持续研究至关重要，有助于确定哪些患者可能会响应当前疗法，并提供基本信息，以帮助制定未来的合理组合疗法。。“

“值得注意的是，”Choueiri说，“多个学科和利益相关者之间的合作:免疫学、病理学、遗传学、计算和临床专业知识都集中在一种肿瘤上，同时涉及学术和行业利益相关者。”

---

---