科学家发现了一种逆转脆性X染色体症状的新方法

麻省理工学院(MIT)的科学家们发现了一种治疗X染色体脆弱症(Fragile X syndrome)的新方法。这种疾病是导致智力残疾和自闭症的主要遗传原因。

在一项对小鼠的研究中，研究人员发现，抑制一种名为GSK3 α的酶，逆转了脆性x蛋白的许多行为和细胞特征。这种小分子化合物已获准进行进一步开发和可能的人体临床试验。

从小鼠的研究中,有迹象表明这种化合物可能没有相同的脆性X的限制另一个类药物,几年前在人类临床试验失败,马克说熊,Picower神经科学教授,麻省理工学院的一员Picower研究所学习和记忆,和该研究的资深作者之一。

他说，GSK3抑制剂也可能对GSK3起作用的其他疾病有用，包括阿尔茨海默病。

弗洛伦斯·瓦格纳(Florence Wagner)是布罗德研究所斯坦利精神病学研究中心(Stanley Center for Psychiatric Research)的药物化学主任，也是这项研究的资深作者科学转化医学。主要作者是麻省理工学院博士后帕特里克·麦坎菲尔、前麻省理工学院研究生劳拉·斯托佩尔和前麻省理工学院博士后丽贝卡·森特。

许多目标

脆弱的X会影响2,500至4,000名男孩，1分为7,000至8,000名女孩，是由遗传突变引起的蛋白质被称为脆性X智力迟钝蛋白(FMRP)。除了智力残疾，症状还包括癫痫、注意力缺陷和多动、对噪音和光线过敏，以及拍手等自闭症行为。

熊的实验室已经研究脆弱X大约二十年，之前已经表明，蛋白质合成在突触，神经元之间的专用连接物被称为代谢谷氨酸受体5（MgluR5）的神经递质受体刺激。FMRP通常调节该蛋白质合成。当FMRP丢失时，MGLUR5刺激的蛋白质合成变得过度活跃，这可以占脆弱X中所见的许多不同症状。

在对小鼠的研究中，熊等发现抑制MgluR5受体的化合物可以逆转脆弱X的大部分症状。然而，在临床试验中已经测试的MgluR5抑制剂都没有成功。

与此同时，麻省理工学院团队以及许多其他研究群体一直在寻找可以针对治疗脆弱X的其他分子。

“我们和许多其他实验室都在这一点削减并试图了解关键的分子参与者。现在存在相当大的数量，并且在传导途径中有不同的操纵，可以纠正动物的脆弱x表型，”熊说。“我们喜欢将此称为富含目标的环境。如果一开始你没有成功的治疗，你就有很多其他的目标。”

一些研究表明，GSK3在脆性X小鼠模型中过于活跃，这种活性可以通过使用锂来抑制。然而，所需剂量的锂对儿童有不良副作用。制药公司开发了其他抑制GSK3的小分子药物，但这些药物会引发一种名为-连环蛋白的蛋白质的积累，从而导致癌细胞增殖。

GSK3酶有两种形式，Alpha和Beta，因此瓦格纳，以及斯坦利中心的药物化学前主管，以及斯坦利中心的首席科学家Emeritus的Edward Scolnick以及斯坦利中心的Edward Scolnick，旨在开发抑制药物一个或另一个。

瓦格纳说:“已经发表的研究表明，如果你选择性地敲除α或β，就不会触发-连环蛋白的积累。”“GSK3抑制剂之前已经在脆性X染色体模型中进行了测试，但由于毒性问题，它从未有任何进展。”

在超过400,000种药物化合物的筛选后，瓦格纳鉴定了抑制两种形式的GSK3。通过略微改变它们的结构，然后她提出了可以选择性地瞄准Alpha或Beta表单的版本。

熊的实验室在缺乏FMRP蛋白的基因工程小鼠中测试了选择性抑制剂，发现特异于GSK3α的抑制剂消除了由响亮的音调引起的常见脆弱x症状癫痫发作的抑制剂。在此之后，他们发现GSK3α抑制剂也成功地逆转了脆弱X的其他几种症状，而GSK3β抑制剂没有。

这些症状包括蛋白质生产过剩、突触可塑性改变、某些学习和记忆类型的损伤以及某些神经元的过度兴奋。

“它检查了我们预期的所有盒子，以抑制MGLUR5或下游的信令路径，”熊说。“如果你能纠正过量，那真是​​太棒了蛋白质合成有了一种药物化合物，其他十多种表型将得到纠正。”

探索副作用

GSK3是一种激酶，这意味着它通过向其他蛋白质中添加磷酸盐来控制它们，但它在脆性X染色体中的确切作用尚不清楚。在本研究中，研究人员发现GSK3是由mGluR5控制的同一信号通路的一部分，但GSK3似乎在该通路中起作用较晚。

Bear说，在小鼠身上的初步发现表明，GSK3 α抑制剂没有一些可能导致mGluR5抑制剂在临床试验中失败的并发症。在这些试验中，发现mGluR5抑制剂会导致一些人产生幻觉，从而限制了可以给予的剂量。(在老鼠身上，幻觉不能直接测量，但有技术可以间接测试致幻潜能。)对小鼠进行的mGluR5抑制剂研究确实显示了这种可能导致幻觉，但对GSK3 α抑制剂的研究没有显示这一点。

在小鼠研究中，MGLUR5抑制剂的另一种副作用是发展对长期治疗的抗性，对于这些疾病的一些症状。

“我们不知道mglr试验是否因为治疗耐药性而失败，但这是一个可行的假设，”Bear说。“我们所知道的是GSK3 α抑制剂，我们在小鼠中没有看到这种情况，在我们研究的范围内。”

GSK3抑制剂也可能有希望治疗其他GSK3发挥作用的疾病。在一个科学转化医学去年发表的一项研究表明，选择性GSK3抑制剂可能对急性髓系白血病有效。

GSK3也可能是治疗阿尔茨海默氏症的潜在靶点，因为它负责Tau蛋白的磷酸化，Tau蛋白在阿尔茨海默氏症患者的大脑中形成缠结。

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