ApoE4是如何危害大脑的
载脂蛋白E (ApoE)有点像人类大脑的送货服务。它为神经元提供重要的营养物质，包括多不饱和脂肪酸——这是神经元周围膜的组成部分。此外，某些不饱和脂肪酸被转化为所谓的内源性大麻素。这些内源性信号分子调节神经系统的许多功能，如记忆，但也控制免疫反应，从而保护大脑免受炎症。
载脂蛋白e通过一种叫做sortilin的膜受体到达神经元。在一个被称为内吞作用的过程中，sortilin结合ApoE并通过细胞膜内陷将其运送到神经元内部。ApoE和sortilin的相互作用对我们的大脑健康有重大影响:如果还不够的话多不饱和脂肪酸到达灰色细胞后，它们开始消耗，变得容易受到炎症反应的影响。
但并不是所有的ApoE都是一样的。人类有三种基因变体:ApoE2、ApoE3和ApoE4。它们在运输脂质的功能上没有区别。与sortilin结合的能力在所有变体中也是相同的。然而，携带E4基因变体的人患老年痴呆症的风险是携带E3基因变体的人的12倍。大约15%的人携带ApoE4。
“为什么ApoE4显著增加患阿尔茨海默氏症的风险是阿尔茨海默氏症研究的核心问题之一，”Thomas Willnow教授说，他多年来一直在亥姆霍兹协会(MDC)的Max delbrck分子医学中心研究神经退行性疾病的发展。Willnow还隶属于柏林慈善机构
ApoE4阻止sortilin的再循环
Willnow实验室的一项研究为ApoE4为何会对大脑造成如此大的危害提供了一个可能的解释。这项研究最近发表在《科学》杂志上阿尔茨海默病和痴呆症他是民主变革运动的安东尼诺·阿萨罗医生。研究发现，在E3变体中，内吞作用很顺利:Sortilin结合了脂质负载的ApoE3。sortilin在神经元内储存货物后，返回到神经元细胞表面结合新的ApoE这个过程每小时重复许多次，从而供应神经元含有足量的必需脂肪酸。
然而，当ApoE4参与其中时，它就会停滞不前。如果sortilin结合ApoE4并将其运送到神经元内部，受体就会在细胞内聚集。它不能回到细胞表面，并且内吞过程逐渐停止。最终，越来越少的脂肪酸被吸收，灰色细胞无法保护自己，并变得发炎。因此，随着衰老过程的开始，它们很容易受到细胞死亡的影响，最终死亡。因此，患阿尔茨海默氏痴呆症的风险急剧增加。
“我们使用定制的小鼠模型来模拟人类脂质代谢，”Willnow解释说。他的团队通过繁殖实现了这一点转基因小鼠产生人类ApoE变体，即ApoE3或ApoE4。然后，研究人员使用质谱法(一种分析原子和分子的技术)研究了小鼠大脑的脂质组成。他们发现，携带ApoE3的老鼠大脑中的脂质成分是健康的，而且ApoE3的含量足够不饱和脂肪酸和内源性大麻素。相比之下，E4小鼠的脑细胞没有获得足够的脂质。在显微镜下，研究人员发现，在携带ApoE4基因的小鼠中，通常将sortilin从细胞内部带回细胞表面的膜囊泡被卡在了神经元内部——这是ApoE4基因导致受体聚集的一个迹象。
一种潜在的阿尔茨海默病治疗新方法
“这一发现可能为治疗阿尔茨海默氏症的新策略提供基础，”Willnow说。携带E4变异基因的人可以用一种药物来治疗，这种药物可以防止ApoE4导致受体sortilin聚集。这种药物已经在神经元培养物中进行了测试。
Willnow在MDC的实验室与丹麦奥胡斯大学的神经科学研究校区合作，正在致力于开发这样一种治疗方法。“如果我们成功研制出这种药物，那么对ApoE4的筛选可能是有意义的，”Willnow说。然后可以采取预防措施防止灰色的炎症损伤细胞在有遗传风险的人群中。“但在那之前，我宁愿不知道我携带的是哪种ApoE变体。”
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