免疫细胞浸润肿瘤可能发挥比以前认为的更大的癌症作用

大多数传统的癌症治疗要么针对肿瘤细胞本身，要么不加选择地杀死任何快速分裂的细胞。美国加州大学圣地亚哥医学院(University of California San Diego School of Medicine)研究人员的新发现表明，操纵巨噬细胞(一种大量存在于肿瘤周围组织中的免疫细胞)可能也是治疗癌症的可行策略。

该研究，2020年6月10日发布PLOS生物学该研究首次揭示了一种名为IRE1α的分子在决定巨噬细胞是否会促进癌症周围组织炎症中的作用细胞- 被称为地区肿瘤微环境- 抛弃其他免疫细胞对抗癌症的能力。已知炎症促进肿瘤生长，使IRE1α成为未来研究和药物开发的一个有吸引力的靶点。

“我们已经知道，当癌症发生时，会对一个人对抗癌症的能力造成损害肿瘤当患有促炎巨噬细胞的混合物时，MicroEnvironment没有适当调节，“UC圣地亚哥医学院医学教授和UC San Diego Moores的免疫学实验室负责人Maurizio Zanetti癌症中心。“我们在这里发现的是这种情况，以及逆转它的潜在方法。”

IRE1α是折叠蛋白反应的关键调控因子，折叠蛋白反应是哺乳动物细胞用来应对压力的细胞过程。肿瘤微环境中的生命对免疫系统和免疫系统是有压力的癌细胞在那里，它们可能得不到氧气和营养。IRE1α和未折叠蛋白反应通常可以决定细胞是否在这些条件下存活。

在新的研究中，Zanetti和他的团队首次表明IRE1α和未折叠蛋白反应也导致了肿瘤微环境中的免疫细胞故障。研究人员发现IRE1α调节巨噬细胞的活化，确定这些丰富的免疫细胞是否分泌增加炎症的分子，同时产生抑制免疫系统的信号。他们还发现IRE1α可以提高PD-L1的水平，PD-L1是一种抑制其他免疫细胞的分子。

为了证实他们在小鼠中的研究结果，Zanetti和团队在癌症基因组阿特拉斯（TCGA）中可用的基因组数据中的IRE1α模式，来自成千上万的人类肿瘤的基因组信息数据库。他们发现，在人乳腺和宫颈癌中，巨噬细胞IS1α的存在预测PD-L1的存在。

IRE1α在调节PD-L1上的作用是重要的，因为PD-L1之间的相互作用肿瘤细胞其对免疫细胞的受体讲述免疫系统单独离开肿瘤细胞。检查点抑制剂，一种癌症免疫疗法，通过阻止这种相互作用来治疗癌症，从而提高免疫系统的战斗能力癌症。最近的其他研究表明，人对抗PD-L1免疫治疗的反应取决于巨噬细胞上的PD-L1，而不是肿瘤细胞上的PD-L1。

Zanetti说，这意味着，抑制巨噬细胞IRE1α的治疗药物可以间接地作为检查点抑制剂的IRE1α效果，这可能意味着更少的PD-L1，除去制动器并允许一个人的免疫系统自行更好地攻击肿瘤细胞。

为了验证这一方法，该团队设计了巨噬细胞中缺乏IRE1α基因的小鼠。这些ire1 α缺陷小鼠比对照组小鼠更好地存活了黑色素瘤。

“治疗的含义是，在线，我们可能能够局部抑制IRE1α以特异性地防止浸润肿瘤的巨噬细胞的错误调节，从而提示支持的平衡免疫系统“而不是肿瘤，”Zanetti说。“迫切需要将IS1α抑制剂视为人类的治疗方法。”

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